膿毒癥是危重病醫(yī)學(xué)的常見(jiàn)病,，其發(fā)病率和病死率一直居高不下,，但其確切機(jī)制仍未明確。腸道與肝臟在解剖和生理功能上均存在廣泛的聯(lián)系,，兩者之間復(fù)雜的雙向作用稱(chēng)為腸-肝軸,。膿毒癥時(shí)腸道屏障功能障礙，導(dǎo)致腸道微生物及其產(chǎn)物,、內(nèi)毒素,、炎癥介質(zhì)等侵入門(mén)脈系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)，進(jìn)一步促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)異常激活,，誘發(fā)體內(nèi)大量炎癥因子釋放,，從而造成肝臟及全身炎癥反應(yīng)失控；而肝臟又可通過(guò)膽道系統(tǒng)分泌異常膽汁及其他生物活性介質(zhì)，導(dǎo)致腸道功能進(jìn)一步惡化,。此外,，肝臟損傷也可通過(guò)一系列的機(jī)制導(dǎo)致機(jī)體凝血功能障礙、內(nèi)分泌失調(diào),、代謝障礙等,，最終發(fā)生多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）,。近年來(lái),，腸-肝軸紊亂在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中所起的作用越來(lái)越受關(guān)注，現(xiàn)就腸-肝軸功能紊亂在膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的病理作用進(jìn)行綜述,，為膿毒癥的診治提供新的思路,。

1　膿毒癥與腸道屏障功能障礙

研究表明，完整的人體腸道屏障可分為機(jī)械,、化學(xué),、免疫及生物屏障。正常情況下,，由于腸道完善的黏膜屏障,、成熟的免疫功能、平衡的微生態(tài)系統(tǒng),，腸道菌群及毒性物質(zhì)被有效地控制在腸腔內(nèi),；但是在嚴(yán)重感染狀態(tài)下，腸道保護(hù)功能受到了嚴(yán)重破壞,，這在全身炎癥反應(yīng)失控中發(fā)揮了極為重要的作用,。腸道上皮細(xì)胞種類(lèi)繁多，并且各細(xì)胞之間聯(lián)系密切,，其中緊密連接對(duì)于維持物理屏障的完整性至關(guān)重要,。Obermüller等研究發(fā)現(xiàn)，盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)（cecal ligation and puncture,，CLP）致膿毒癥小鼠回腸上皮緊密連接蛋白-1（tight junction protein-1,，TJP-1）,、閉合蛋白-1（occludin-1）和連接蛋白-4（claudin-4）的表達(dá)顯著降低,，促進(jìn)腸道屏障功能障礙，導(dǎo)致腸道細(xì)菌及毒素透過(guò)腸道屏障引起腸源性感染,，進(jìn)而導(dǎo)致MOF,。腸道的化學(xué)屏障由黏液層、消化液及共生菌產(chǎn)生的抑菌物質(zhì)構(gòu)成,。腸黏液層的主要成分包括黏蛋白（mucin,，MUC）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）,、細(xì)胞碎片和細(xì)菌等,。MUC由杯狀細(xì)胞分泌，不僅可以潤(rùn)滑腸道,，還能夠促進(jìn)腸道益生菌定植,，抑制病原菌的繁殖，維持腸道內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡,；腸道黏液層的厚度與MUC2蛋白的表達(dá)密切相關(guān),，CLP致膿毒癥小鼠腸道MUC2蛋白表達(dá)顯著降低，腸黏液層也明顯薄于健康小鼠,，導(dǎo)致腸道通透性增加,、腸道免疫炎癥加重和腸道菌群紊亂，促進(jìn)腸道內(nèi)環(huán)境惡化,，并進(jìn)一步加劇了腸道炎癥,。腸道黏膜免疫屏障主要由腸道相關(guān)淋巴細(xì)胞組織（gut-associated lymphocyte tissue，GALT）和彌散免疫細(xì)胞組成,。GALT包括上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞,、固有層淋巴細(xì)胞和腸道淋巴結(jié)，主要分布于腸道黏膜上皮細(xì)胞間,、固有層及黏膜下層,。膿毒癥期間宿主反應(yīng)的特點(diǎn)是過(guò)度的炎癥反應(yīng)繼發(fā)免疫抑制。在膿毒癥早期,，非特異性炎癥反應(yīng)失控,，免疫細(xì)胞分泌大量促炎因子和趨化因子；隨著膿毒癥的發(fā)展,，抗炎介質(zhì)分泌增加,，促炎介質(zhì)分泌減少；到了膿毒癥晚期,，主要表現(xiàn)為T(mén)淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞凋亡增加,，但是程序性細(xì)胞死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）,、程序性細(xì)胞死亡受體配體-1（programmed cell death-ligand 1,，PD-L1）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）的表達(dá)均上調(diào),，其中PD-1通常在T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)并與PD-L1結(jié)合,，從而誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡、減少T淋巴細(xì)胞增殖,。

腸道菌群是腸道屏障的重要防線,，健康人體內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，且厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)（兩者占比均大于90%），而放線菌門(mén),、變形菌門(mén),、梭桿菌門(mén)和疣微菌門(mén)等占比較少。在嚴(yán)重感染狀態(tài)下,，腸道微生態(tài)平衡會(huì)被打破,，腸道菌群的數(shù)量、種屬,、結(jié)構(gòu)均會(huì)發(fā)生明顯變化,。Yang等的研究表明，與健康對(duì)照組相比,，膿毒癥患者腸道菌群α-多樣性降低,，菌群豐度改變明顯，且以厚壁菌門(mén)為主,，擬桿菌,、普雷沃菌屬、毛螺菌屬等細(xì)菌的豐度明顯降低,，而腸球菌的豐度卻顯著增加,。趙赫等也通過(guò)對(duì)CLP小鼠進(jìn)行糞菌16S rRNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，隨著膿毒癥感染時(shí)間的延長(zhǎng),，小鼠腸道菌群的多樣性和豐富度均下降,，大腸桿菌-志賀菌和擬桿菌屬的豐度逐漸增加，而乳酸桿菌的豐度則呈現(xiàn)先升高后下降的趨勢(shì),。

2　膿毒癥與肝功能障礙

肝臟在人體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用,，是膿毒癥病程中最容易損傷的器官之一。由于獨(dú)特的解剖特征,，肝臟可以吞噬入侵的病原微生物及其代謝產(chǎn)物來(lái)參與免疫炎癥反應(yīng),，以幫助機(jī)體調(diào)節(jié)免疫防御，而肝臟受損又加劇膿毒癥的病情,。因此,，肝功能障礙往往提示病情危重、預(yù)后較差,，是膿毒癥預(yù)后的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,，盡早防治肝損傷有助于有效改善膿毒癥患者的預(yù)后。目前研究者認(rèn)為,，膿毒癥肝損傷主要表現(xiàn)為缺血引起的缺氧性肝炎,、膽汁代謝障礙導(dǎo)致的膽汁淤積性肝損傷和過(guò)度炎癥免疫反應(yīng)引起的肝損傷等,。

3　腸-肝軸紊亂在膿毒癥中的病理作用

3.1　腸-肝軸紊亂與免疫功能異常：

腸-肝軸紊亂在膿毒癥炎癥反應(yīng)失控中發(fā)揮著重要的作用,。在膿毒癥初期即出現(xiàn)腸道屏障功能受損，促進(jìn)腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物移位至肝臟，肝臟即成為消除入侵細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物的又一道屏障,，隨之脂多糖（lipopolysaccharide,，LPS）等病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）進(jìn)入體循環(huán)和淋巴系統(tǒng),，激活庫(kù)普弗細(xì)胞（Kupffer cell,，KC）等免疫細(xì)胞，被激活后的KC可以通過(guò)表達(dá)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor,，PRR）,，如Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）,、甘露糖受體及核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（nucleotide-binding oligomerizationdomain-like receptor,，NLR）等，與PAMP相互作用,，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α（TNF-α）,、白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-6）及γ-干擾素（IFN-γ）等炎癥因子大量生成和釋放,；而在肝損傷過(guò)程中,，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受損，中性粒細(xì)胞吞噬和消滅細(xì)菌的能力下降,、補(bǔ)體的產(chǎn)生減少及抗原呈遞能力下降等均加劇了膿毒癥肝損傷,。

3.2　腸道菌群紊亂及其代謝產(chǎn)物異常：

在膿毒癥狀態(tài)下，人體腸道微生態(tài)平衡被打破,，導(dǎo)致腸道菌群在多樣性和豐度上均發(fā)生明顯變化,，致病菌屬豐度升高，共生菌屬豐度下降,，并且臨床上抗菌藥物等的使用也會(huì)加劇這些變化,。常見(jiàn)的共生菌能夠分泌多種抗菌物質(zhì)，如短鏈脂肪酸（short chain fatty acid,，SCFA）,、膽汁酸和抗菌肽等。SCFA是結(jié)腸厭氧菌發(fā)酵未吸收的碳水化合物后產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物,，產(chǎn)生它的細(xì)菌主要包括厭氧類(lèi)桿菌,、雙歧桿菌、鏈球菌和乳酸桿菌,。SCFA可調(diào)節(jié)腸道菌群和免疫細(xì)胞的活動(dòng),，并且能夠影響腸道屏障功能，反過(guò)來(lái)不同的細(xì)菌可以產(chǎn)生不同的SCFA,。Lu等的研究表明,，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠腸道菌群物種豐富度和多樣性均顯著低于正常對(duì)照組小鼠,，但在飲食中添加醋酸鹽、丙酸鹽,、丁酸鹽后,，菌群豐富度與多樣性發(fā)生部分逆轉(zhuǎn)。Fu等研究表明,，丁酸可通過(guò)修復(fù)膿毒癥腸道上皮claudin-1和閉鎖小帶-1（znula occluden-1,，ZO-1）來(lái)緩解腸道屏障破壞；Yang等的研究也表明,，SCFA可以通過(guò)上調(diào)芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor,，AHR）及缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)CD4⁺ T淋巴細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cell,，ILC）分泌IL-22,，IL-22通過(guò)誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽和MUC等增強(qiáng)腸道屏障功能，提高腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),。

膽汁酸的主要合成原料為肝臟中的膽固醇,，腸道菌群可以通過(guò)法尼醇Ⅹ受體（foresaid Ⅹ receptor，F(xiàn)ⅩR）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-19（fibroblast growth factor-19,，F(xiàn)GF-19）來(lái)調(diào)節(jié)膽汁酸的合成,，也可通過(guò)作用于FⅩR及G蛋白耦聯(lián)受體5（takeda G-protein-coupled receptor 5，TGR5）來(lái)調(diào)節(jié)血糖,、血脂和能量代謝,。健康人體內(nèi)膽汁酸與腸道菌群存在緊密聯(lián)系并相互影響，膽汁酸可通過(guò)作用于腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽等抑菌物質(zhì)起到直接或者間接的抑制致病菌生長(zhǎng)的作用,，腸道菌群也可以通過(guò)生成多種消化酶來(lái)調(diào)節(jié)膽汁酸,，進(jìn)而影響FⅩR信號(hào)通路。Song等的研究表明,，腸道菌群代謝產(chǎn)物膽汁酸鹽水解酶（bacterial bile salt hydrolase,，BSH）可將結(jié)合膽汁酸解耦聯(lián)為游離膽汁酸，保護(hù)腸道共生菌免受膽汁酸毒性損傷,，且在擬桿菌屬,、雙歧桿菌屬、梭菌屬,、乳桿菌屬和李斯特菌屬等腸道菌群中均發(fā)現(xiàn)了這種酶,；反過(guò)來(lái)，膽汁酸鹽可通過(guò)破壞細(xì)菌胞膜,、使蛋白質(zhì)變性,、螯合鐵和鈣、對(duì)細(xì)菌DNA造成損傷等機(jī)制來(lái)改變腸道菌群,。然而,，膽汁酸代謝異常在膿毒癥腸-肝軸紊亂中的病理作用仍然有許多未解之謎,，尚有待進(jìn)一步研究。

4　膿毒癥與內(nèi)分泌失調(diào)

膿毒癥時(shí)機(jī)體不僅存在免疫系統(tǒng)紊亂,，同時(shí)也存在內(nèi)分泌系統(tǒng)功能受損，其中血糖代謝紊亂是膿毒癥患者的典型特征,，不僅反映了體內(nèi)激素分泌異常,，而且還與患者預(yù)后密切相關(guān)，血糖過(guò)高或過(guò)低都會(huì)加重器官功能損害,。越來(lái)越多的研究表明,，腸-肝軸與血糖紊亂的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Foley等的研究表明,，高脂飲食喂養(yǎng)無(wú)菌小鼠6周誘導(dǎo)的肥胖模型的腸道菌群改變了宿主的胰島素清除率,，其中腸球菌科、梭菌科,、消化鏈球菌科起到了重要作用,，并且胰島素清除受損是胰島素抵抗的一個(gè)原因，而不是其結(jié)果,。Balakumar等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),，LPS可以導(dǎo)致胰島素清除受損，盡管胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1,，GLP-1）呈葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放,，但持續(xù)高血糖也會(huì)導(dǎo)致GLP-1分泌能力受損，而通過(guò)益生菌改變腸道菌群可以升高GLP-1水平,、降低LPS水平,。肝臟對(duì)于血糖的調(diào)節(jié)也至關(guān)重要，它不僅可以通過(guò)糖異生和糖原分解來(lái)升高血糖,，而且也可以通過(guò)合成糖原和脂肪來(lái)降低血糖,，膽汁酸-FⅩR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可通過(guò)抑制肝糖異生相關(guān)酶，包括磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase,，PEPCK）和葡萄糖6-磷酸酶（G-6-P）來(lái)調(diào)節(jié)血糖,，亦可通過(guò)激活TGR5促進(jìn)腸道Ｌ細(xì)胞分泌GLP-1來(lái)調(diào)節(jié)胰島素分泌?？傊?，膿毒癥時(shí)機(jī)體劇烈的應(yīng)激和炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致血糖代謝紊亂，這些變化最終會(huì)影響患者的預(yù)后,。

5　膿毒癥與凝血功能障礙

膿毒癥與凝血功能障礙之間存在廣泛的相互影響,。彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）被認(rèn)為是重度膿毒癥中危及生命的并發(fā)癥,，重癥膿毒癥時(shí)炎癥因子爆發(fā)導(dǎo)致組織因子依賴(lài)性凝血途徑激活,，抗凝機(jī)制下調(diào)和纖溶系統(tǒng)抑制導(dǎo)致微血管血栓形成,、纖維蛋白附著及微循環(huán)功能障礙等。膿毒癥時(shí)循環(huán)中大量的炎癥介質(zhì)可通過(guò)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞上的組織因子（tissue factor,，TF）表達(dá)增加,，從而觸發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，被激活的除單核/巨噬細(xì)胞外,，還包括中性粒細(xì)胞,、血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng),，它們之間的相互作用對(duì)于膿毒癥期間免疫血栓的形成至關(guān)重要,。此外，在重癥膿毒癥中,，抗凝途徑也會(huì)受到明顯抑制,，組織因子通路抑制劑（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）被嚴(yán)重消耗,，活化蛋白C （activated protein C,，APC）明顯減少，抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,，ATⅢ）合成減少,，消耗增加。此外,，肝功能障礙會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少,，進(jìn)而引起凝血因子合成減少，同時(shí)與凝血功能息息相關(guān)的維生素K主要由腸道內(nèi)細(xì)菌合成,，菌群紊亂會(huì)導(dǎo)致維生素K含量降低,，最終發(fā)生凝血功能障礙。

6　結(jié)　語(yǔ)