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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 阿爾茨海默病（AD）是一種進(jìn)行性退行性疾病,，特征為認(rèn)知功能下降,，是嚴(yán)重致殘性疾病。多數(shù)患者在65歲之后出現(xiàn)癥狀,，僅有不到5%的人會(huì)在65歲前出現(xiàn)癥狀,。目前獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的兩款阿爾茨海默病單抗藥物，在治療效果和不良反應(yīng)方面爭(zhēng)議較大,。 越來越多的證據(jù)表明,，過度磷酸化tau蛋白可能是阿爾茨海默病神經(jīng)變性的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。tau蛋白由微管相關(guān)蛋白tau（MAPT）基因編碼,，而過度磷酸化tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累,，導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這與阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能下降有關(guān),。臨床前研究表明,，減少tau蛋白可預(yù)防特異性Aβ介導(dǎo)的缺陷，tau蛋白在阿爾茨海默病早期發(fā)病機(jī)制中介導(dǎo)Aβ毒性起到了核心作用,。因此,，抑制MAPT基因表達(dá)，從而降低tau蛋白成為研究熱點(diǎn),。 近日,，《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表來自倫敦大學(xué)學(xué)院和倫敦大學(xué)學(xué)院附屬醫(yī)院的靶向tau的反義寡核苷酸（ASO）用于輕度AD患者的首個(gè)1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果，表明tau靶向ASO藥物可降低輕度阿爾茨海默病患者tau蛋白水平,，這意味著使用基因沉默藥物靶向tau蛋白,，或可減緩病情進(jìn)展，甚至有望逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病,。文章指出,，這是首次在阿爾茨海默病治療中使用“基因沉默”技術(shù),。
圖片來源：Nature Medicine 研究于2017~2020年納入46例受試者，分為A組（IONIS-MAPTRx,，10
mg/月,，6例）、B組（IONIS-MAPTRx,，30 mg/月,， 6例）、C組（IONIS-MAPTRx,，60 mg/月,，9例）、D組（IONIS-MAPTRx,，115
mg/季度,，13例），對(duì)照組（安慰劑,，12例）,，所有受試者均在治療第一階段使用IONIS-MAPTRx或安慰劑，多次給藥,，劑量逐步遞增,。C組和D組受試者在治療23周后，參與到開放標(biāo)簽長(zhǎng)期擴(kuò)展（LTE）階段,。使用IONIS-MAPTRx的受試者基線時(shí)腦脊液平均t-tau和p-tau水平相似,。
（以患者篩選階段和第一天抽取的腦脊液樣本平均值作為基線值。第29天,、第57天,、第85天抽取的腦脊液結(jié)果作為給藥后28天、56天,、84天的峰值水平,。治療第二階段（治療后），A組和B組分別在第113天和第114天采集腦脊液樣本,，C組和D組分別在第141天和第197天采集腦脊液樣本） 在安全性方面，使用IONIS-MAPTRx和安慰劑的受試者分別有94%和75%報(bào)告了不良事件,，所有不良事件均為輕中度,，無一例患者死亡。使用IONIS-MAPTRx受試者報(bào)告最多的不良反應(yīng)為腰椎穿刺后頭痛,。使用IONIS-MAPTRx的受試者不良反應(yīng)率高于使用安慰劑的受試者（94% vs. 75%）,，主要是因?yàn)?span>IONIS-MAPTRx受試者的輕度不良反應(yīng)率更高所致（62% vs. 42%）。 在有效性方面,，使用IONIS-MAPTRx的受試者,，腦脊液中t-tau濃度表現(xiàn)為劑量依賴性降低,。A/B/C/D組末次給藥后t-tau濃度較基線分別降低30%、40%,、49%和42%,。進(jìn)入LTE的C組和D組在末次給藥后，t-tau濃度繼續(xù)下降,，與基線濃度相比,，分別降低56%和51%。 目前尚無靶向tau蛋白的治療方式,。反義寡核苷酸（ASO）的機(jī)制是,，通過與mRNA結(jié)合，降解編碼蛋白的mRNA,，從而防止蛋白的產(chǎn)生,。這項(xiàng)首個(gè)1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，輕度阿爾茨海默病患者鞘內(nèi)注射IONIS-MAPTRx,，在治療期和隨訪期內(nèi)均未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng),，患者整體治療耐受性較好，所有受試者均順利完成治療,。 本文作者,，來自倫敦大學(xué)學(xué)院的Mummery博士表示：“我們需要進(jìn)一步研究，以了解IONIS-MAPTRx緩解癥狀的效果,，同時(shí)還需要評(píng)估在老年人和更廣泛群體中的應(yīng)用效果,。目前的研究是我們向前邁出的重要一步，這意味著利用基因沉默藥物靶向tau蛋白,，或可減緩病情進(jìn)展,，甚至有望逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病，以及未來由tau蛋白積累引起的其他疾病,?！?/span> |
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