SGLT2i治療EF保留心衰

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心臟血管星期一 

CARDIOLOGY MONDAY

EPISODE 521

Nature Medicine：達(dá)格列凈改善HFpEF的癥狀和運(yùn)動(dòng)功能

新英格蘭：恩格列凈降低HFpEF的心血管死亡/心衰住院風(fēng)險(xiǎn)-20%

慢性心功能不全治療 —— SGLT2抑制劑

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（Sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2）表達(dá)于腎近端小管,，介導(dǎo)約90%的濾過(guò)葡萄糖的重吸收,。SGLT2抑制劑促進(jìn)腎臟對(duì)葡萄糖的排泄,，因此可降低血糖、降低血壓和體重,，通常不會(huì)導(dǎo)致低血糖,。

SGLT-2抑制劑的代表藥物有恩格列凈/empagliflozin、達(dá)格列凈/達(dá)格列凈,、卡格列凈/canagliflozin,、艾格列凈/ertugliflozin。

2020年5月,，FDA批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者,，用以降低心血管死亡和因心力衰竭再住院的風(fēng)險(xiǎn)。這是SGLT2抑制劑中首個(gè)獲批,，用于治療射血分?jǐn)?shù)降低,、紐約心功能分級(jí)II-IV級(jí)的患者。

相關(guān)內(nèi)容：

慢性心功能不全治療 — SGLT2抑制劑,，詳見(jiàn)《第41期 心臟血管星期一》和《第81期 心臟血管星期一》,；

慢性心功能不全 — 特點(diǎn)和治療，詳見(jiàn)《第261期 心臟血管星期一》,、《第271期 心臟血管星期一》,、《第371期 心臟血管星期一》和《第401期 心臟血管星期一》；

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??SGLT2抑制劑的作用機(jī)制

??SGLT2抑制劑治療心衰的作用機(jī)制

Wang et al. SGLT2 inhibitors break the vicious circle between heart failure and insulin resistance: targeting energy metabolism. Heart Fail Rev 2022.

??CKD患者中SGLT2抑制劑的劑量調(diào)整

恩格列凈治療HFpEF

EMPEROR-Preserved：恩格列凈降低HFpEF的心血管死亡/心衰住院風(fēng)險(xiǎn)-20%

《EMPEROR-Preserved研究：恩格列凈用于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭》New England Journal of Medicine,，2021年 (1)

這項(xiàng)雙盲研究在5988例,、EF>40%的、NYHA心功能II-IV級(jí)的心衰患者中進(jìn)行,。研究討論了恩格列凈vs安慰劑對(duì)患者心血管死亡或心衰住院的影響,。患者在接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,，隨機(jī)聯(lián)合恩格列凈（10mg qd）或安慰劑治療,。

中位隨訪26.2個(gè)月，恩格列凈組和安慰劑組發(fā)生心血管死亡/心衰住院的發(fā)生率分別為13.8%和17.1%（風(fēng)險(xiǎn)比0.79）,，其中恩格列凈組的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低更顯著（風(fēng)險(xiǎn)比0.73）,，而且這種獲益與是否合并糖尿病無(wú)關(guān)。恩格列凈組無(wú)并發(fā)癥的生殖道和泌尿道感染及低血壓較多,。

結(jié)論：恩格列凈可降低心力衰竭患者因心力衰竭而發(fā)生心血管死亡或住院的綜合風(fēng)險(xiǎn),，與是否有糖尿病無(wú)關(guān)。

EMPEROR-Preserved：恩格列凈治療HFpEF,，男性≈女性

《EMPEROR-Preserved研究的亞組分析：恩格列凈對(duì)HFpEF女性和男性患者的影響的比較》Circulation，2022年10月  (2)

這篇EMPEROR-Preserved研究的亞組分析比較了恩格列凈對(duì)HFpEF女性和男性患者的影響,。研究中44.7%為女性,。

安慰劑組女性的不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)往往較低,，包括全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比0.69），恩格列凈在男性和女性中均以相似程度降低了心血管原因死亡或心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)（男性風(fēng)險(xiǎn)比0.81,，女性風(fēng)險(xiǎn)比0.75）,。在各射血分?jǐn)?shù)組中，性別并未改變恩格列凈與結(jié)局之間的關(guān)系,。恩格列凈對(duì)男性女性的KCCQ心肌病問(wèn)卷臨床總結(jié)評(píng)分的改善程度相似,。

結(jié)論：恩格列凈對(duì)女性和男性HFpEF的結(jié)局和健康狀況產(chǎn)生了相似的益處。

EMPEROR-Preserved：恩格列凈治療HFpEF,，獲益與年齡無(wú)關(guān)

《EMPEROR-Preserved研究亞組分析：恩格列凈對(duì)HFpEF老年患者的結(jié)局的影響》Journal of American College of Cardiology,，2022年7月 (3)

這篇EMPEROR-Preserved研究的亞組分析討論了恩格列凈對(duì)HFpEF的影響是否與年齡有關(guān)。根據(jù)患者的基線年齡可將患者分為<65歲,、65～74歲,、75～79歲、≥80歲,。

安慰劑組的心血管死亡/心衰住院風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加,。恩格列凈降低了所有年齡組的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、首次心衰住院風(fēng)險(xiǎn),、反復(fù)心衰住院風(fēng)險(xiǎn),，這種獲益在≥75歲或>80歲中是相似的。同時(shí)恩格列凈改善了第52周時(shí)的KCCQ心肌病問(wèn)卷臨床總結(jié)評(píng)分,，延緩了腎功能惡化的速度,，這都與年齡無(wú)關(guān)。

結(jié)論：恩格列凈降低了心血管死亡,、首次心衰住院,、反復(fù)心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)，這些獲益與年齡無(wú)關(guān),。

EMPEROR-Preserved：恩格列凈降低MRA后高鉀血癥

《EMPEROR-Preserved的亞組研究：鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 恩格列凈治療HFpEF的療效和安全性》Journal of American College of Cardiology,，2022年3月 (4)

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（Mineralocorticoid Receptor Antagonists，MRA）常用于HFpEF住院患者的治療,，這篇EMPEROR-Preserved的亞組研究比較了恩格列凈vs安慰劑在鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑使用者和非使用者之間的作用,。共2244例患者在基線時(shí)使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。

恩格列凈降低心血管死亡/心衰住院方面的獲益,，在MRA使用者和非使用者之間沒(méi)有差異（風(fēng)險(xiǎn)比0.73和0.87）,。恩格列凈在減少首次心衰住院和反復(fù)心衰住院方面，MRA非使用者中更顯著（風(fēng)險(xiǎn)比 0.60和0.90）,。MRA使用者的高鉀血癥幾乎是非使用者的兩倍,，但恩格列凈可降低高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)論：不論患者是否使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，恩格列凈均可降低主要結(jié)局風(fēng)險(xiǎn),，非使用者中心衰住院風(fēng)險(xiǎn)更低,，而且恩格列凈降低高鉀血癥。

達(dá)格列凈治療HFpEF

達(dá)格列凈改善HFpEF的癥狀和運(yùn)動(dòng)功能

《多中心隨機(jī)研究：SGLT2抑制劑達(dá)格列凈用于保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭》Nature Medicine,，2021年10月  (5)

這項(xiàng)針對(duì)EF保留心衰患者的多中心隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估了SGLT2抑制劑達(dá)格列凈治療12周是否改善了心肌病臨床KCCQ-CS評(píng)分,，包括心力衰竭相關(guān)健康狀況、6分鐘步行試驗(yàn),、體重,、BNP、糖化血紅蛋白和收縮壓的變化,?？偣?/span>324名患者被隨機(jī)分為達(dá)格列凈組和安慰劑組。

達(dá)格列凈改善了心肌病KCCQ-CS評(píng)分,，同時(shí)改善了KCCQ總癥狀評(píng)分和KCCQ身體情況評(píng)分,。達(dá)格列凈也改善了6分鐘步行試驗(yàn)（ 20.1m）和KCCQ生活質(zhì)量評(píng)分，體重平均減輕0.72kg,。兩組的不良事件相似

結(jié)論：12周的達(dá)格列凈治療顯著改善了患者報(bào)告的癥狀,、身體限制和運(yùn)動(dòng)功能，并且在慢性HFpEF中耐受性良好,。

DELIVER：達(dá)格列凈降低HFpEF心衰惡化/心血管死亡-18%

《DELIVER研究：達(dá)格列凈在輕度降低或保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭中的作用》New England Journal of Medicine,，2022年9月 (6)

DELIVER研究旨在調(diào)查住院期間或住院后的EF>40%的心衰患者中，達(dá)格列凈治療的意義,。共招募了6263例,、沒(méi)有靜脈用藥的穩(wěn)定心衰患者，允許心衰住院期間或出院后30天內(nèi)立即入組（占10%）,，這些患者隨機(jī)接受達(dá)格列凈接受達(dá)格列凈或安慰劑治療,。

中位隨訪2.3年，達(dá)格列凈組和安慰劑組的心衰惡化/心血管死亡發(fā)生率為16.4%和19.5%（風(fēng)險(xiǎn)比 0.82）,，其中心力衰竭惡化風(fēng)險(xiǎn)比0.79,，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)比0.88。左室射血分?jǐn)?shù)≥60%與<60%的患者結(jié)果相似,，糖尿病和非糖尿病患者中結(jié)果也相似,。

結(jié)論：達(dá)格列凈降低了HFpEF患者心力衰竭惡化或心血管死亡的綜合風(fēng)險(xiǎn)。

DELIVER：達(dá)格列凈降低近期住院的HFpEF心衰惡化/心血管死亡-20%

《DELIVER研究亞組分析：達(dá)格列凈對(duì)近期住院的HFpEF患者》Journal of American College of Cardiology,，2022年10月  (7)

DELIVER研究亞組分析討論了達(dá)格列凈對(duì)近期住院的HFpEF患者的影響,。研究允許心衰住院期間或出院后30天內(nèi)立即入組（占10%）。

近期心衰住院的患者中主要不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)更高（風(fēng)險(xiǎn)比 1.88）,，達(dá)格列凈可降低心血管死亡/心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)達(dá)22%和18%,。在近期住院的患者中，達(dá)格列凈組和安慰劑組的不良事件（血容量不足、糖尿病酮癥酸中毒或腎臟事件）發(fā)生率相似,。

結(jié)論：不論是否近期住院,，達(dá)格列凈可安全降低心衰惡化或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

DELIVER：達(dá)格列凈延長(zhǎng)HFpEF無(wú)事件生存期2～2.5年

《DELIVER研究的亞組分析：達(dá)格列凈對(duì)HFpEF患者的遠(yuǎn)期預(yù)后的影響》Journal of American College of Cardiology,，2022年10月  (8)

這篇DELIVER研究的亞組分析討論了達(dá)格列凈對(duì)HFpEF患者的遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

65歲參與者的無(wú)事件平均生存期在達(dá)格列凈組為12.1年,，安慰劑組為9.7年,，達(dá)格列凈可延長(zhǎng)無(wú)事件生存期達(dá)2.3年。在無(wú)事件生存率方面,，55歲患者的治療獲益為2.0年,，75歲患者為1.2年。

結(jié)論：中老年HFpEF患者的無(wú)事件生存期延長(zhǎng)可達(dá)2.0 ~ 2.5年,。

DELIVER：達(dá)格列凈改善房顫 HFpEF患者預(yù)后和癥狀

《DELIVER研究的亞組分析：房顫 HFpEF中,，達(dá)格列凈的療效與安全性》Journal of American College of Cardiology，2022年10月  (9)

這篇DELIVER研究的亞組分析討論了房顫 HFpEF中,，達(dá)格列凈的療效與安全性,。參與者中43.3%沒(méi)有房顫，18%陣發(fā)性房顫,，38.7%永久性房顫,。

房顫心衰患者的住院率更高，達(dá)格列凈干預(yù)后的獲益是一致的（風(fēng)險(xiǎn)比0.89,、0.75,、0.79）。在心力衰竭住院,、心血管死亡,、全因死亡率和KCCQ評(píng)分改善方面觀察到的獲益也是一致的。

結(jié)論：不論基線時(shí)的房顫類(lèi)型如何,，達(dá)格列凈均可改善HFpEF患者臨床事件和癥狀,。

DELIVER：達(dá)格列凈顯著改善虛弱的HFpEF患者的生活質(zhì)量

《DELIVER研究的亞組分析：HFpEF中，達(dá)格列凈療效與身體虛弱的關(guān)系》Circulation,，2022年10月  (10)

這篇DELIVER研究的亞組分析討論了HFpEF中,，達(dá)格列凈療效與身體虛弱的關(guān)系。根據(jù)虛弱指數(shù)（FI）分組：37.6%不虛弱（FI≤0.210）,，38.6%為較虛弱（FI 0.211~0.310）,，23.8%最虛弱（FI≥0.311）。

虛弱程度越重,，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率越高,，達(dá)格列凈干預(yù)后可降低心衰住院/心血管死亡分享（風(fēng)險(xiǎn)比0.85、0.89和0.74），在最虛弱的患者中改善程度最大,。雖然基線時(shí)虛弱程度較重的患者的心肌病KCCQ問(wèn)卷評(píng)分較差,，但達(dá)格列凈使用后此類(lèi)患者的改善幅度最大。

結(jié)論：HFpEF患者中身體虛弱很常見(jiàn),，結(jié)局更差,。達(dá)格列凈可早期改善健康相關(guān)生活質(zhì)量，且在最虛弱的患者中改善幅度最大,。

DELIVER：達(dá)格列凈顯著改善肥胖HFpEF的癥狀,、減重可達(dá)2.5kg

《DELIVER研究的亞組分析：HFpEF中，達(dá)格列凈療效與BMI的關(guān)系》European Heart Journal,，2022年10月 (11)

這篇DELIVER研究的亞組分析討論了HFpEF中,，達(dá)格列凈療效與BMI的關(guān)系。DELIVER研究中,，平均BMI29.8kg/m2：正常體重21.5%,，超重33.1%，I類(lèi)肥胖25.2%II級(jí)肥胖12.8%,，III級(jí)肥胖6.6%,。

與安慰劑相比，不論BMI如何,，達(dá)格列凈在降低主要結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的程度相似（風(fēng)險(xiǎn)比0.89,、0.87、0.74,、0.78和0.72,。8個(gè)月時(shí)，達(dá)格列凈組心肌病問(wèn)卷KCCQ癥狀評(píng)分改善程度隨著BMI的升高而更加顯著：0.9分,、2.5分,、1.9分、2.7分和8.6分,。12個(gè)月時(shí),，與安慰劑相比，達(dá)格列凈組的患者相對(duì)減重-0.88kg,、-0.65kg,、-1.42kg、-1.17kg和-2.50kg,。

結(jié)論：肥胖在HFpEF患者中很常見(jiàn),，心力衰竭住院率更多、健康狀況更差,。達(dá)格列凈治療可改善心血管結(jié)局,，肥胖患者的癥狀改善更顯著,、并可中度減輕體重。

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