胰膽管匯合異常(PBM)為胰膽管在十二指腸壁外匯合的先天性疾病,。PBM的臨床癥狀不典型,，往往被一系列的膽胰疾病所掩蓋；PBM也因反復(fù)發(fā)作的胰腺炎,、膽管結(jié)石等膽胰疾病及膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤而逐漸被關(guān)注,。隨著內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展，內(nèi)鏡微創(chuàng)治療手段或許可以為PBM患者提供新的治療方法和思路,，有望達(dá)到內(nèi)鏡微創(chuàng)介入糾正胰膽管匯合部結(jié)構(gòu)異常的目標(biāo),。本文就PBM的定義、內(nèi)鏡診斷,、發(fā)病機(jī)制及內(nèi)鏡治療進(jìn)展等作一綜述,。

PBM是指胰膽管在十二指腸壁外匯合和共同通道過長導(dǎo)致Oddi括約肌無法對(duì)膽汁及胰液的排放起到完全調(diào)控作用,，以及胰膽管異常匯合引起胰液及膽汁單向或雙向反流的先天性解剖異常[2]。目前關(guān)于PBM的診斷并沒有統(tǒng)一的共同通道確切過長的定義,，一般正常的共同通道長度從1 mm至12 mm不等[3],。有專家建議共同通道≥10 mm作為長共同通道的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但也有專家建議將共同通道≥15 mm作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],。而我國共識(shí)認(rèn)為,，成人膽胰管共同通道長度≥15 mm，兒童≥5 mm,，即可診斷為PBM[5],。

通常情況下，根據(jù)膽,、胰管匯合方式,，可以將胰、膽管在十二指腸內(nèi)段合流方式分為膽胰管沒有合流,、膽胰管正常合流,、PBM。對(duì)于PBM患者，根據(jù)PBM的解剖學(xué)特點(diǎn)又分為I型膽管型(C-P型),、Ⅱ型胰管型(P-C型)和Ⅲ型復(fù)雜型[6],。Ⅰ型指膽總管先匯流入主胰管，然后主胰管單獨(dú)開口于十二指腸,；Ⅱ型指主胰管先匯流入膽總管,，然后膽總管單獨(dú)開口于十二指腸；Ⅲ型指胰膽管系統(tǒng)的復(fù)雜匯合,。根據(jù)膽管的形態(tài),，將PBM分為膽道擴(kuò)張(先天性膽管擴(kuò)張)型和無膽管擴(kuò)張型[2]。膽道擴(kuò)張的PBM患者比無膽道擴(kuò)張的PBM患者更常見(77%比23%)[7],。

2015年日本PBM研究小組提出了PBM的分類方式,，根據(jù)膽總管及共同通道的形態(tài)將PBM分為4種類型：(1)狹窄型：狹窄的遠(yuǎn)端膽總管匯入共同通道伴膽總管擴(kuò)張；(2)非狹窄型：無狹窄的遠(yuǎn)端膽總管匯入共同通道,；(3)擴(kuò)張管道型：狹窄的遠(yuǎn)端膽總管匯入共同通道,，伴共同通道擴(kuò)張；(4)復(fù)雜型：胰膽管系統(tǒng)的復(fù)雜匯合,。

PBM的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，雖有一些家族性的報(bào)道,，但尚未證實(shí)與遺傳有關(guān)[8],。有研究認(rèn)為，PBM可能與胚胎時(shí)期的異常發(fā)育有關(guān),。胰膽匯合部是膽總管,、主胰管、十二指腸的交匯部位,，其解剖結(jié)構(gòu)包括十二指腸壁內(nèi)的膽總管及其括約肌,、主胰管及其括約肌、壺腹部及其括約肌和十二指腸,，以及相關(guān)的血管,、神經(jīng)、淋巴等相關(guān)組織[5],。由纖維肌性組織包裹形成胰管括約肌,、膽總管括約肌及Vater壺腹括約肌，統(tǒng)稱為Oddi括約肌[9],。胰膽匯合部具有調(diào)節(jié)膽汁及胰液的流動(dòng),，防止十二指腸內(nèi)細(xì)菌、氣體和腸液向膽管及胰管內(nèi)反流,，以及膽汁與胰液之間相互反流的作用,，這個(gè)小而精的部位有著'膽胰門戶'之稱[10],。盡管人類經(jīng)過不斷進(jìn)化，逐漸發(fā)展成為幾近'完美'的生物體,，每個(gè)器官都控制著機(jī)體完美運(yùn)轉(zhuǎn),，但是在膽、胰管系統(tǒng)形成的過程中,，也會(huì)發(fā)生差錯(cuò)或錯(cuò)配,，如發(fā)生十二指腸憩室、胰膽管匯合部異常,、胰腺分裂等解剖結(jié)構(gòu)的'瑕疵'改變,，從而導(dǎo)致相應(yīng)器官功能發(fā)生異常變化。

胰,、膽管系統(tǒng)和胰腺起源于胚胎前腸,。肝憩室的頭部發(fā)育為肝臟和肝外膽道，尾部上芽發(fā)育為膽囊和膽囊管,，尾部下芽發(fā)育為左右側(cè)腹胰腺,。隨著前腸旋轉(zhuǎn)和十二指腸形成，腹側(cè)胰芽和膽管連接背側(cè)胰芽,。后膽總管與腹胰管相連接，開口于十二指腸乳頭,；而腹背胰芽融合,，背胰管近端退化，腹胰管最終作為主胰管,。在胚胎發(fā)育的任何一階段出現(xiàn)異常均可能導(dǎo)致PBM形成,。而腹背胰芽融合過程異常可能會(huì)最終形成胰腺分裂,，也就是'復(fù)雜型'PBM的形成[11],。研究發(fā)現(xiàn)，PBM可導(dǎo)致膽道和胰腺等發(fā)生多種病理變化,，如膽囊結(jié)石,、膽管結(jié)石、膽管炎,、梗阻性黃疸,、膽源性胰腺炎等，是先天性膽總管囊腫的發(fā)生機(jī)制之一,，也是膽道癌發(fā)生的高危因素[12],。

人體各組織器官的正常結(jié)構(gòu)保證著各項(xiàng)功能相互協(xié)調(diào)地完成,。PBM患者因Oddi括約肌無法對(duì)膽汁及胰液的排放起到正常的調(diào)控作用,，導(dǎo)致膽汁向胰管反流,、胰液向膽管反流甚至發(fā)生雙向反流[13]。正常情況下膽管內(nèi)壓為2.74~2.94 kPa,，而胰管內(nèi)壓為2.94~4.90 kPa,，因胰管壓力大于膽管壓力，胰液向膽管反流的情況多發(fā),。當(dāng)胰液不受括約肌控制而反流入膽管,，膽汁和胰液相互混合可激活無活性的多種胰酶，尤其是磷脂酶A2,，大量的胰酶在膽道被激活,，具有活性的胰酶反復(fù)、不斷地刺激膽管上皮細(xì)胞,，經(jīng)過長期的炎癥刺激使上皮增生,、化生、基因突變,，最終發(fā)生癌變,，這也是大多數(shù)慢性炎癥性疾病致癌變的共同的病理生理基礎(chǔ)[14]。

研究發(fā)現(xiàn),，在PBM患者的膽道癌性和非癌性病變中可觀察到K-ras基因突變,、p53基因突變和p53蛋白過表達(dá)[15]。研究顯示,，胰膽反流患者膽囊黏膜中COX2和Ki-67呈高表達(dá)[16],。有學(xué)者通過毛細(xì)管電泳-質(zhì)譜法和液相色譜-質(zhì)譜法對(duì)膽汁樣品進(jìn)行代謝組學(xué)分析，得出膽汁代謝物在PBM患者和肝外膽管癌患者中極為相似,，認(rèn)為PBM是膽道癌的高危因素[12],。日本的一項(xiàng)全國性調(diào)查顯示，在成年P(guān)BM患者中,，伴或不伴膽管擴(kuò)張的患者,，膽管癌的患病率分別為6.9%和3.1%[17]。由此可見,，對(duì)于合并膽總管擴(kuò)張的PBM患者,，由于其膽道系統(tǒng)癌變率較非膽管擴(kuò)張患者高，建議ERCP術(shù)后密切隨訪,。有學(xué)者認(rèn)為,，PBM相關(guān)膽道癌的致癌機(jī)制涉及胰液反流導(dǎo)致膽道慢性長期炎癥誘導(dǎo)的增生-發(fā)育不良-癌，與腺瘤-癌序列的機(jī)制及無PBM人群中的膽管癌致癌機(jī)制有所不同[18],。

雖然PBM患者胰膽反流更常見,，但若存在膽胰匯合異常及共同通道梗阻時(shí)，可因膽胰反流而形成胰腺炎,。當(dāng)膽結(jié)石,、胰管結(jié)石或形成的蛋白質(zhì)栓子引起共同通道梗阻時(shí),，膽汁反流至胰管，使本來以酶原形式存在于胰腺的胰酶于胰管內(nèi)激活,，從而引起急性胰腺炎等疾病,。研究發(fā)現(xiàn)，無膽管擴(kuò)張型的PBM患者中,，急性胰腺炎發(fā)病率高達(dá)35%[19],。研究指出，非結(jié)石性急性胰腺炎患者中,，PBM發(fā)生率為31%,，而PBM患者中，急性胰腺炎發(fā)生率高達(dá)60%,，提示PBM是發(fā)生急性胰腺炎的重要原因之一[20,21],。這一結(jié)論與周海斌等[22]的研究結(jié)果相一致。目前沒有明確證據(jù)證明PBM與胰腺腫瘤相關(guān),，但有相關(guān)的個(gè)案報(bào)道中發(fā)現(xiàn),，擴(kuò)張胰管和膽囊背景黏膜中均存在黏蛋白6陽性幽門腺化生，提示胰腺腫瘤和膽囊癌可能具有共同的表型起源[23],。

膽管和膽囊結(jié)石常見于成人PBM患者,，因胰膽匯合部的結(jié)構(gòu)異常，引起膽汁流出不暢,，影響膽道流體力學(xué),，導(dǎo)致膽汁淤積或胰膽反流，進(jìn)而逐漸形成結(jié)石,。在膽管擴(kuò)張的PBM患者中，色素性結(jié)石(占結(jié)石的47%)比膽固醇結(jié)石(占結(jié)石的13%)更常見,。PBM患者的膽管擴(kuò)張可能與共同通道過長導(dǎo)致膽汁及胰液引流不通暢或膽汁淤積有關(guān),。

任何事物的發(fā)生都有其原因，沒有'無源之水',。當(dāng)臨床上發(fā)生不明原因的膽管擴(kuò)張,、胰腺炎、膽管結(jié)石,、甚至膽道腫瘤等膽胰疾病時(shí),，尤其是對(duì)于兒童或年齡較小患者，要進(jìn)一步檢查是否有PBM,、十二指腸憩室等影響胰膽反流的疾病因素存在,，從而進(jìn)一步采取磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP),、ERCP等進(jìn)行篩查,，及時(shí)明確診斷,。

ERCP技術(shù)最早誕生于1968年,，經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展,，ERCP從單純?cè)\斷技術(shù)發(fā)展到膽、胰疾病治療的重要手段,，這意味著進(jìn)入了胰,、膽疾病微創(chuàng)治療的新時(shí)代[24]。的確,，隨著科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展,，大多數(shù)疾病的治療已經(jīng)進(jìn)入到了微創(chuàng)治療時(shí)代，如早期胃癌的內(nèi)鏡治療,、肺細(xì)胞癌的胸腔鏡治療,、胰腺癌的腹腔鏡治療，甚至進(jìn)入了人工智能的微創(chuàng)治療階段,。在診斷PBM上,，腹部超聲因腸腔內(nèi)氣體等影響因素，導(dǎo)致膽總管遠(yuǎn)端及共同通道的成像較差,。MRCP作為PBM的首選檢查方式,，具有簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)和無創(chuàng)傷等優(yōu)勢(shì),，但也存在運(yùn)動(dòng)偽影等缺點(diǎn),。

ERCP對(duì)診斷PBM具有一定優(yōu)勢(shì)：(1)ERCP造影是微創(chuàng)操作，可清晰地呈現(xiàn)十二指腸乳頭,、胰膽匯合部的解剖學(xué)結(jié)構(gòu),，明確及排除其他可能的胰膽管異常等；(2)ERCP可采集膽汁和組織取樣,，異常高的膽汁淀粉酶對(duì)PBM也有較高的輔助診斷價(jià)值,，必要時(shí)可以行膽道Spyglass組織活檢進(jìn)行基因表達(dá)檢測(cè)；(3)與其他檢查不同,，行ERCP診斷的同時(shí),，還可以行內(nèi)鏡下治療(如EST、膽總管及胰管網(wǎng)籃取石等),，這也體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)治療的理念[25],。

ERCP在微創(chuàng)治療PBM方面也具有一定理論基礎(chǔ)：(1)對(duì)于各種類型的PBM患者，EST均可縮短過長的共同通道,；(2)針對(duì)伴有共同通道狹窄的患者,，可采用內(nèi)鏡下十二指腸乳頭柱狀氣囊擴(kuò)張術(shù)等；(3)針對(duì)不同的PBM臨床分型及合并不同并發(fā)癥的情況,，亦可采用ERCP內(nèi)鏡下網(wǎng)籃或球狀氣囊取石治療等方法,?？傊珽RCP在治療PBM引起的各種病理變化方面,，如膽總管結(jié)石,、梗阻性黃疸、膽源性胰腺炎,、蛋白質(zhì)栓塞等情況,，可根據(jù)實(shí)際情況行內(nèi)鏡下相應(yīng)微創(chuàng)介入治療。與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比,，ERCP創(chuàng)傷更小,，手術(shù)時(shí)間短，并發(fā)癥較少,，住院時(shí)間也大大縮短,。

有學(xué)者對(duì)75例有癥狀的PBM患兒行ERCP干預(yù)，隨訪證明,，ERCP是一種安全有效的治療選擇,，可緩解有癥狀的PBM中的膽道或胰腺梗阻，降低胰腺炎的發(fā)病率[26],。周海斌等[22]研究指出,，采用ERCP治療因PBM引發(fā)的膽胰疾病，如急性胰腺炎,、膽胰管狹窄等,，具有良好的療效，認(rèn)為ERCP對(duì)PBM的癥狀改善有效,。有學(xué)者認(rèn)為治療PBM的最佳方式是阻斷膽汁胰液的反流,，內(nèi)鏡治療相較于外科手術(shù)創(chuàng)傷較小，ERCP可緩解PBM患者的臨床癥狀,，在短期內(nèi)改善生活質(zhì)量[27],。

早在1994年，EST已運(yùn)用于臨床,，目前該項(xiàng)技術(shù)被廣泛用于膽胰疾病的治療,，EST可以解除十二指腸乳頭狹窄,、縮短共同通道,，從而保持膽汁及胰液的通暢引流。針對(duì)PBM導(dǎo)致的繼發(fā)性疾病,，采取膽囊切除,、膽總管取石等方式治標(biāo)不治本，解決胰膽反流是解決PBM的關(guān)鍵所在,。楊玉龍[10]提出,，EST縮短了膽胰流出道,，使膽胰處于分流狀態(tài)，降低了流出道的壓力,，促使膽汁及胰液排出順暢,，并通過再次順行造影及收集膽汁分析的方法，觀察到造影時(shí)胰管未顯影,，膽汁中淀粉酶較前明顯下降,，進(jìn)一步證實(shí)了EST可以改善膽胰反流；當(dāng)胰管匯合膽管位置過高時(shí),，因其縮短流出道效果有限,，故而糾正胰膽反流的效果一般。

有學(xué)者對(duì)8例膽囊結(jié)石合并PBM的患者行括約肌切開或膽管括約肌+胰管括約肌切開,，再次造影胰管不再顯影,，膽汁淀粉酶明顯降低甚至恢復(fù)正常，提示EST可縮短膽-胰流出道,，促進(jìn)胰管-膽管的分流,，有利于膽汁和胰液的排出，可使胰液不反流或使反流位置降低,，從解剖上解決結(jié)石復(fù)發(fā)的因素[28],。Ng等[29]對(duì)6例PBM患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)EST對(duì)PBM伴膽總管擴(kuò)張治療有效,。Terui等[30]觀察分析了4例PBM的臨床過程,，提出EST可成功解除胰液蛋白質(zhì)的栓塞，減短藥物治療無效的頑固性急性胰腺炎的持續(xù)時(shí)間,，EST是治療與PBM相關(guān)的難治性胰腺炎的術(shù)前治療措施之一,。有學(xué)者對(duì)64例PBM患者的回顧性研究得出，ERCP微創(chuàng)治療可顯著降低患者的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素的水平,，在之后的隨訪中,，患者腹痛程度及頻率均顯著下降，在膽囊切除術(shù)前行EST可以預(yù)防胰膽反流,，有助于降低胰腺炎,、膽管炎的發(fā)生率，降低不伴先天性膽總管擴(kuò)張PBM患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[31],。

研究發(fā)現(xiàn),，EST術(shù)后動(dòng)物顯示其膽囊排空指數(shù)明顯增高[32]。臨床研究也證實(shí),，EST術(shù)后膽囊排空功能提高,，可改善膽汁淤積情況，從而有助于降低PBM患者膽囊癌變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[33]。隨著研究的推進(jìn),，有學(xué)者提出,，EST可能破壞了膽道的密閉性、降低了Oddi括約肌功能,，可引起不良后果,，如腸膽反流、反流性膽管炎,、膽管結(jié)石,、膽管癌等問題[34]。這就要求內(nèi)鏡醫(yī)師把握EST適應(yīng)證及擴(kuò)張'度'的問題,，也是目前需要研究并制定相關(guān)治療指南的難點(diǎn)所在,。但有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于PBM患者,，其內(nèi)鏡微創(chuàng)介入治療的目標(biāo)只是縮短膽胰匯合流出道的長度[10],。

PBM是一種危害人類健康的疾病,，隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,，越來越多的患者被發(fā)現(xiàn)和確診。臨床上PBM患者面臨的預(yù)期問題是膽道癌的高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[8],。一旦被確診為PBM,，會(huì)預(yù)防性地行膽囊切除甚至膽管切除等相關(guān)手術(shù)，降低癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。但外科手術(shù)后并發(fā)癥有時(shí)不可避免,，解剖結(jié)構(gòu)更是發(fā)生了巨大的改變，導(dǎo)致了一系列術(shù)后的病理改變,。并且'一切了之'的治療方式并沒有從根源上解決胰膽反流的問題,，后續(xù)仍需不斷隨訪檢查，因?yàn)闅埓娴哪懝苋杂邪┳兊娘L(fēng)險(xiǎn),。因此,，進(jìn)一步探討ERCP在胰膽合流異常中的應(yīng)用效果及其機(jī)制，評(píng)估分析PBM患者內(nèi)鏡下微創(chuàng)干預(yù)治療的優(yōu)劣勢(shì)及安全性,，都將成為我們今后的研究方向,。