 副腫瘤性腦脊髓炎 副腫瘤性腦脊髓炎(PEM)的診斷應(yīng)考慮出現(xiàn)以下兩個(gè)或兩個(gè)以上的主要癥狀：海馬體(LE)，小腦浦肯野細(xì)胞(副腫瘤小腦變性(PCD)),，腦干(菱形腦炎),，背根神經(jīng)節(jié)(感覺(jué)神經(jīng)病變)，脊髓(脊髓炎)、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)(直立性低血壓,，胃腸麻痹或假性梗阻,，心律失常，勃起功能障礙,，瞳孔反應(yīng)異常光),。特定的副腫瘤抗體與一些臨床特征和腫瘤的相關(guān)性比其他的更多。比如：抗 Ma2 抗體影響邊緣結(jié)構(gòu)（癲癇發(fā)作,、健忘癥）,、間腦（食欲過(guò)盛,、睡眠過(guò)多,、發(fā)作性睡病、猝倒,、內(nèi)分泌?。┖蜕夏X干（運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退、強(qiáng)直,、垂直凝視麻痹）,。反之，具有抗Hu抗體陽(yáng)性的患者,，其癥狀通常局限于腦干下部(橋腦和髓質(zhì))以及多灶性腦脊髓炎,。具有抗CV2抗體陽(yáng)性的患者更容易發(fā)生舞蹈病、葡萄膜炎,、視神經(jīng)炎和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)軸索神經(jīng)病,。  副腫瘤性小腦變性 PCD的特點(diǎn)是亞急性起病，進(jìn)展時(shí)間為幾天或幾周,。表現(xiàn)為頭暈,、眩暈、振動(dòng)幻視和步態(tài)不穩(wěn),，發(fā)展為完全性小腦綜合征并伴有步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào),。其他表現(xiàn)包括構(gòu)音障礙、吞咽困難,、復(fù)視和下搏動(dòng)性眼球震顫,。腦脊液檢查可顯示炎癥，腦MRI通常正常,。在少數(shù)病例中,，患者出現(xiàn)小腦半球彌漫性增大伴腦溝模糊，小腦腦膜彌漫性造影比對(duì)度增強(qiáng),，或小腦附近的其他信號(hào)異常,，增加軟腦膜轉(zhuǎn)移的可能性。長(zhǎng)期來(lái)看，可能會(huì)出現(xiàn)小腦萎縮,。60%的患者與細(xì)胞內(nèi)抗體相關(guān),；同時(shí)，PCD也可以與細(xì)胞表面抗體,、電壓門控鈣通道(VGCCs)和mGluR1相關(guān),。有些抗體與小腦相關(guān)度低(例如，anti-Yo, mGluR1),，沒(méi)有其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)功能障礙的跡象,。一些抗體(例如，anti-Hu)與其他神經(jīng)癥狀(例如,，PEM)相關(guān),。PCD和SCLC患者應(yīng)仔細(xì)評(píng)估是否同時(shí)伴有Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征(LEMS)，該綜合征可以通過(guò)治療提高患者的生活質(zhì)量,。VGCC抗體能在與癌癥無(wú)關(guān)的小腦變性中發(fā)現(xiàn),。 PCD與霍奇金淋巴瘤(HL)和抗Tr抗體陽(yáng)性患者可能對(duì)治療有更好的反應(yīng)。在80%的患者中,，PCD可早于HL被診斷,。在針對(duì)突觸和細(xì)胞表面抗原的抗體組中，抗mGluR1亞急性小腦共濟(jì)失調(diào)最初被認(rèn)為與HL相關(guān),。然而,，隨后的病例報(bào)告中沒(méi)有證實(shí)這種關(guān)聯(lián)。 邊緣性腦炎 邊緣性腦炎(LE)是一種以亞急性記憶喪失,、癲癇發(fā)作和精神癥狀為特征的綜合征,。腦MRI顯示一側(cè)或兩側(cè)顳葉內(nèi)T2/FLAIR信號(hào)增高。18FDG-PET可能顯示正常區(qū)域的高代謝信號(hào),。腦電圖(EEG)可顯示單側(cè)或雙側(cè)顳葉癲癇性放電,，緩慢的背景活動(dòng)，周期性的偏側(cè)性癲癇樣放電(PLEDs),，甚至出現(xiàn)非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài),。在副腫瘤性LE中常見(jiàn)的抗體有anti- Hu、anti-CV2/CRMP5和anti-Ma2,。 LE也可與針對(duì)突觸或細(xì)胞表面的抗體相關(guān),，如LGI1、Caspr2,、AMPA受體和GABAb受體,。每一種抗體都有其特有的特征和腫瘤關(guān)聯(lián)度差異。例如,，在抗LGI1腦炎中,，47%的患者表現(xiàn)為面臂肌張力異常發(fā)作(FBDS),，這是抗LGI1腦炎特有的臨床癥狀。FBDs是非常短暫的不自主收縮(1-2s) 的癲癇發(fā)作,，影響單側(cè)手臂和面部,，每天發(fā)生數(shù)百次。低鈉血癥也發(fā)生在60 - 74%的患者中,，在11%抗LGI1腦炎患者中出現(xiàn)腫瘤,。 抗Caspr2腦炎患者可表現(xiàn)為單純LE；同時(shí),，除了邊緣系統(tǒng)之外,，還會(huì)出現(xiàn)其他部位癥狀，如小腦癥狀,、周圍神經(jīng)亢奮,、自主神經(jīng)功能障礙、失眠(如興奮性失眠),、神經(jīng)性疼痛和體重減輕,。與抗 Caspr2抗體的經(jīng)典關(guān)聯(lián)是莫旺綜合征,，其特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的組合癥狀（精神和認(rèn)知癥狀,、癲癇發(fā)作和失眠）及周圍神經(jīng)過(guò)度興奮有關(guān)（即，肌痙攣,、肌束震顫）,。腫瘤可在19%的病例中發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的是胸腺瘤,。 抗GABAb腦炎早期常伴有突出的癲癇發(fā)作,，50%的患者存在潛在腫瘤，最常見(jiàn)的是SCLC,?？笰MPAR相關(guān)的LE可表現(xiàn)為突出的精神癥狀，腫瘤能在64%的病例中發(fā)現(xiàn)(肺,、胸腺瘤,、乳房和卵巢畸胎瘤)。在抗GABAb和抗AMPAR腦炎中也可出現(xiàn)其他的抗體,。 眼陣攣—肌陣攣綜合征 眼陣攣是一種以重復(fù),、不自主、心律失常,、混亂,、快速、多向掃視而無(wú)眼跳間隔為特征的眼球運(yùn)動(dòng)障礙,。在眼陣攣-肌陣攣綜合征 (OMS)是眼陣攣和心律失常性肌陣攣合并發(fā)生,，影響軀干,、四肢和頭部，并伴有軸向共濟(jì)失調(diào),。同時(shí)也可能出現(xiàn)彌漫性腦病的癥狀,。這種綜合癥可能由各種原因引起；最常見(jiàn)的是感染,、特發(fā)性和副腫瘤性,。在兒童中，該疾病約50%的病例與神經(jīng)母細(xì)胞瘤有關(guān),，通常伴有張力減退,、易怒、行為改變,、睡眠障礙和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩,。每個(gè)OMS患兒都應(yīng)該通過(guò)胸部和腹部CT增強(qiáng)掃描、尿液兒茶酚胺測(cè)量(包括香草扁桃酸和高香草酸)和MIBG(偏碘芐基胍)來(lái)掃描篩查隱性神經(jīng)母細(xì)胞瘤,，MIBG在診斷和治療隨訪中篩查神經(jīng)母細(xì)胞瘤中靈敏度高(90-95%)和特異性(100%)好,。未能發(fā)現(xiàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤并不完全排除這種可能性，因?yàn)闆](méi)有任何調(diào)查手段具有100%的敏感性,。如果檢查結(jié)果為陰性,，應(yīng)在3個(gè)月后再次進(jìn)行檢查。 在成年OMS患者中,，39%的病例是副腫瘤性,，最常見(jiàn)的癌癥是SCLC、乳腺和卵巢畸胎瘤,。在副腫瘤OMS中很少發(fā)現(xiàn)Onconural抗體(僅在11%的病例中發(fā)現(xiàn)),。它們通常是抗Ri陽(yáng)性抗體，抗Ri抗體是乳腺癌存在的顯著性的生物標(biāo)志物,。一些副腫瘤性O(shè)MS的患者在接受腫瘤治療的同時(shí)對(duì)免疫治療(IVIg,、血漿置換和糖皮質(zhì)激素)也有反應(yīng)；然而,，在特發(fā)性O(shè)MS中,，這種治療反應(yīng)效果差。 僵人綜合征 僵人綜合征(Stiff person syndrome, SPS)是一種罕見(jiàn)且容易被忽視的疾病,，其特征是軀干和近端肢體肌肉僵硬,，以及軀干和近端肢體肌肉疊加性痙攣為主要特征。大約80%的SPS患者關(guān)聯(lián)非惡性腫瘤,，并且與抗GAD65抗體相關(guān),。類似的綜合征的副腫瘤表現(xiàn)可以在乳腺癌、肺癌的中出現(xiàn),，在HL中不常見(jiàn),。副腫瘤性SPS常與Amphiphysin抗體一起出現(xiàn),。更嚴(yán)重的臨床癥狀是進(jìn)行性腦脊髓炎伴強(qiáng)直和肌陣攣(PERM)，其特征是肌肉強(qiáng)直的亞急性發(fā)作,，刺激敏感痙攣,，腦干功能障礙。最近發(fā)表的一篇SPS患者臨床病理研究發(fā)現(xiàn),，PERM患者中也可能存在抗GlyR抗體,，在SPS和PERM患者中，抗GlyR的患者比抗GAD患者的預(yù)后更好,。與抗GlyR抗體相關(guān)的PERM患者可能存在潛在腫瘤(胸腺瘤,，乳腺癌)。 抗NMDAR腦炎 抗NMDAR腦炎是最常見(jiàn)和最典型的自身免疫性腦炎之一,，常見(jiàn)于年輕婦女和兒童,，也可發(fā)生在老年患者和男性。腫瘤的發(fā)生率(94%的腫瘤是畸胎瘤)因年齡,、性別和種族而異,。例如，年輕的患者不太可能存在腫瘤,，而卵巢畸胎瘤在12歲和45歲之間的女性發(fā)生比例接近50%,。臨床表現(xiàn)以多階段可高度預(yù)測(cè)的綜合征為特征，通常以前驅(qū)癥狀(如頭痛,、發(fā)燒)開(kāi)始,，隨后發(fā)展為精神癥狀(行為改變,、精神病,、焦慮、失眠),、記憶缺陷,、癲癇發(fā)作、異常運(yùn)動(dòng),、意識(shí)水平下降,、自主不穩(wěn)定和通氣不足。66%的患者腦部MRI是正常的,，異常時(shí)的表現(xiàn)也是非特異性的,。超過(guò)90%的急性期患者腦電圖異常，三分之一表現(xiàn)為極端δ刷,，這種正特認(rèn)為是抗NMDAR腦炎的特異性特征,。80%的病例腦脊液檢查異常，通常表現(xiàn)為輕度紅細(xì)胞增多,、蛋白水平升高,、寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性或igG指數(shù)升高,。因此，腦脊液正常并不排除診斷,。通過(guò)血清和腦脊液中抗NMDAR抗體檢測(cè)來(lái)診斷疾病,。由于14%的抗NMDAR腦炎患者在血清中檢測(cè)不到的抗體，建議以檢測(cè)腦脊液檢測(cè)為主,。 奧菲利亞綜合征 這是一種發(fā)生在 HL中極為罕見(jiàn)的自身免疫性腦炎,。患者通常表現(xiàn)為抑郁,、幻覺(jué),、記憶力減退、妄想和行為怪異并且與mGluR5抗體有關(guān),。神經(jīng)癥狀通常先于腫瘤的發(fā)現(xiàn),，并在腫瘤治療后改善。 副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療包括發(fā)現(xiàn)和治療潛在的腫瘤,、免疫治療和癥狀控制,。 對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后取決于潛在的免疫機(jī)制：抗表面抗原或突觸抗原抗體(由B細(xì)胞介導(dǎo))的患者比抗細(xì)胞內(nèi)(神經(jīng)上)抗原抗體(T細(xì)胞機(jī)制)的患者的治療和預(yù)后效果更好。 抗細(xì)胞內(nèi)抗體相關(guān)的副腫瘤疾病的治療 盡管目前可以找到一些該類疾病的診治指南,，但是還是比較缺乏抗細(xì)胞內(nèi)抗體相關(guān)的副腫瘤綜合征患者治療的循證數(shù)據(jù),。腫瘤切除是目前最有效的治療方法，可阻止神經(jīng)疾病癥狀的發(fā)展進(jìn)程,，在某些情況下也可改善神經(jīng)疾病癥狀,。在一組200例患者臨床數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)PEM與抗Hu抗體相關(guān),，腫瘤治療是改善或穩(wěn)定疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(優(yōu)勢(shì)比為4.56;95%可信區(qū)間1.62-12.86),，免疫治療效果不明顯?；加锌筂a2相關(guān)腦炎的男性表現(xiàn)為危及生命或出現(xiàn)難以免疫治療的進(jìn)行性神經(jīng)功能缺陷且無(wú)其他腫瘤的情況下,，睪丸癌擴(kuò)增或存在生殖細(xì)胞腫瘤的危險(xiǎn)因素(隱睪，超聲上的微鈣化),，睪丸切除術(shù)后可能改善或穩(wěn)定該類疾病,。 腫瘤治療應(yīng)盡快進(jìn)行。在少數(shù)的情況下,，與神經(jīng)抗體相關(guān)的典型副腫瘤綜合征的存在對(duì)特定腫瘤具有很高的預(yù)測(cè)性,，即使沒(méi)有檢測(cè)到腫瘤，也可以使用對(duì)腫瘤的經(jīng)驗(yàn)性治療手段,。 用免疫治療手段的抗細(xì)胞內(nèi)抗體PNSs的治療有效性還沒(méi)有任何有力的證據(jù)支持,。然而，大多數(shù)臨床醫(yī)生認(rèn)為,，對(duì)未發(fā)現(xiàn)腫瘤或腫瘤治療后沒(méi)有改善或穩(wěn)定的患者應(yīng)該進(jìn)行免疫治療,。已經(jīng)嘗試了幾種不同的免疫治療方案(血漿置換,、皮質(zhì)類固醇、利妥昔單抗,、環(huán)磷酰胺),，但沒(méi)有足夠的證據(jù)支持其中一種或幾種方法有效。所以,，對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō),，免疫療法是無(wú)效的。 值得注意的是,，也沒(méi)有證據(jù)顯示免疫治療會(huì)刺激腫瘤增長(zhǎng),。 與對(duì)抗細(xì)胞表面/突觸抗體相關(guān)的副腫瘤疾病的治療 與抗細(xì)胞表面抗體相關(guān)的PNSs患者有良好的治療反應(yīng)。治療手段基于回顧性系列綜述和專家意見(jiàn),，還沒(méi)有強(qiáng)有力的診治指南,。大家一致認(rèn)為，盡早介入腫瘤治療是取得良好療效的關(guān)鍵手段,。 這些疾病的致病抗體的免疫反應(yīng)過(guò)程發(fā)生在血腦屏障里面的腦和腦膜內(nèi)的漿細(xì)胞,。這就可能解釋了血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白的治療作用有限（50%的抗NMDAR腦炎患者對(duì)一線免疫治療無(wú)反應(yīng)），而相反的這些干預(yù)手段對(duì)全身抗體介導(dǎo)的疾病如重癥肌無(wú)力的治療有效,。 因此,，常見(jiàn)的免疫治療方法根據(jù)患者治療反應(yīng)來(lái)使用兩種水平的免疫療法： ——一線治療:類固醇靜脈注射免疫球蛋白(0.4 mg/kg/天，連續(xù)5天),，和/或血漿置換 ——如果2-3周無(wú)反應(yīng),，二線治療:美羅華(375 mg/m2，每周1次,，連續(xù)4周)和/或環(huán)磷酰胺750 mg/m2 雖然病情恢復(fù)緩慢,，但抗NMDAR腦炎患者在接受治療24個(gè)月后，80%的患者會(huì)出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性改善或完全恢復(fù),?；杳詳?shù)周或數(shù)月的病人也可能完全恢復(fù)。 根據(jù)臨床數(shù)據(jù)調(diào)查顯示,，抗神經(jīng)元表面抗體類型的相同抗體患者疾病恢復(fù)的速度、病情程度和復(fù)發(fā)的頻率因人而異,。   討論 在過(guò)去的10年里,，對(duì)副腫瘤綜合征患者的臨床觀察引出了一類新的對(duì)突觸/細(xì)胞表面抗體相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)，這也正在改變神經(jīng)病學(xué)的研究范疇,。這些新的疾病稱為自身免疫性腦炎,，主要發(fā)生在較年輕的患者中，可與腫瘤有關(guān),，也可與腫瘤無(wú)關(guān),，對(duì)治療具有高度反應(yīng)性,，病情顯著改善和甚至完全康復(fù)。另一方面,，與細(xì)胞內(nèi)抗體相關(guān)的綜合征對(duì)治療反應(yīng)較差,。然而，這些特異性神經(jīng)抗體的識(shí)別,，可以指導(dǎo)腫瘤的篩查和早期治療,，為防止進(jìn)一步的神經(jīng)疾病惡化提供了機(jī)會(huì)。 瑞奧醫(yī)學(xué)已開(kāi)展的自身免疫性癲癇的檢測(cè)項(xiàng)目
注：樣本要求：血清（紅頭管,、黃頭分離管）2-3ml,、腦脊液（紅頭管、無(wú)菌管）2-3ml 運(yùn)輸要求：2-8℃下保存與運(yùn)輸 參考文獻(xiàn)：Ronnyson Susano Grativvol1, Wagner Cid Palmeira Cavalcante, et al. Updates in the Diagnosis and Treatment of Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Current Oncology Reports (2018) 20:92. https:///10.1007/s11912-018-0721-y END |
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來(lái)自： 日子smh > 《中樞免疫、脫髓鞘、炎癥》
