在瑞金醫(yī)院百十年院慶的晚會上,內(nèi)分泌科學科帶頭人寧光院士小心翼翼地拿出了一件珍藏的物件——中國第一例原發(fā)性醛固酮增多癥(簡稱原醛癥)的病案。要知道,第一例原醛癥的診治不僅是瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝專業(yè)成立的標志,更是中國內(nèi)分泌學發(fā)展的里程碑,。

圖1-1 中國第一例原發(fā)性醛固酮增多癥的病案

它的珍貴還在于這份病案里有鄺安堃,、傅培彬、程一雄,、許曼音和陳家倫親筆書寫的病歷和簽名,不僅記錄了那個艱辛的過程,而且很好地詮釋了流淌在瑞金內(nèi)分泌科血液中的文化和精神,。

這是一個急診病人,1957年入院時擬診“低血鉀,原發(fā)性醛固酮增多癥?”,寫下這個診斷的是陳家倫教授。雖然有一個問號,但能寫下這個診斷已是非常不易,要知道美國的Conn教授發(fā)現(xiàn)并診斷全球第一例并報道僅僅是在一年前（1956年）,。其后,在鄺安堃教授領導下,陳家倫教授和許曼音教授成功地將該病例診斷為原發(fā)性醛固酮增多癥,并由傅培彬教授和程一雄教授手術,。回顧此例病人的診斷,似乎是偶然或者幸運,因為病人就診于瑞金,瑞金巧遇并成功診治,。

但是,探究整個過程,就會發(fā)現(xiàn)偶然背后的必然性:他們師生在1956年就發(fā)表過有關醛固酮的綜述,為1957年遇到并診斷和成功治療奠定了基礎,。而再向前推,1949年鄺安堃教授就帶領陳家倫教授、許曼音教授和王振義教授開始腎上腺的研究,他們用嗜酸細胞表示腎上腺皮質(zhì)激素水平,很好地觀察皮質(zhì)醇功能……

原醛癥,在國內(nèi)被發(fā)現(xiàn)并確診以前一直被視為是一種疑難的內(nèi)分泌的病種,有高血壓,有低血鉀,其在高血壓人群中的患病率占比1%~2%直到20世紀90年代,人們對原醛癥的認識發(fā)生了重大的改變,。

1933年,鄺安堃在法國巴黎大學醫(yī)學院獲得醫(yī)學博士學位后毅然放棄了法國優(yōu)越的生活回國從業(yè),?；貒诙?他就被震旦大學校長Germain聘到震旦醫(yī)學院任教,教授皮膚科和小兒科,并擔任這兩個科的主任,而后又擔任廣慈醫(yī)院(瑞金醫(yī)院前身)大內(nèi)科主任。解放初期,鄺安堃與學生陳家倫,、許曼音發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)在應激狀態(tài)下分泌大量皮質(zhì)醇使得血中嗜酸性細胞減少甚至到零,如應激減輕則嗜酸細胞回升,。

 圖1-2 鄺安堃教授(攝于1979年)

1951年開始,他們利用一臺簡單的直視顯微鏡做嗜酸細胞直接計數(shù),用以評估腎上腺皮質(zhì)功能,同時對許多急性傳染病如傷寒和外科病人的預后做出準確預測,這是文獻中可查的中國相關腎上腺皮質(zhì)功能最早的研究,也成為瑞金內(nèi)分泌科的起源。

1955年,Conn發(fā)現(xiàn)了世界上第一例原發(fā)性醛固酮增多癥(簡稱原醛癥),。兩年后,鄺安堃,、陳家倫、許曼音等發(fā)現(xiàn)并成功診治了國內(nèi)第一例原醛癥,據(jù)此,奠定了瑞金醫(yī)院在我國內(nèi)分泌領域的領先地位,。

“能夠最早發(fā)現(xiàn)疾病,主要受益于鄺安堃教授對于學習的要求,。假使沒有看過文獻不了解這個病,就永遠無知無為?！弊鳛猷棸矆医淌诘牡靡忾T生,如今已經(jīng)耄耋之年的陳家倫提及原醛癥的發(fā)現(xiàn)之路依然難掩激動之情,。他動情地回憶道,鄺教授在學習上有要求:“你必須把自己學科里的主要雜志發(fā)表的論文掌握下來”,即所謂的掌握新知。能夠第一個發(fā)現(xiàn)疾病是機遇,但是要抓住機遇靠的還是不斷的學習,。也正是這種代代相傳的求新精神,使瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌研究至今保持著不甘人后的奮斗理念,。

圖1-3 1963年發(fā)表于《中華內(nèi)科》上的《原發(fā)性醛固酮癥》論文

“在當時的國內(nèi),能夠診斷這個病,應該說是運氣。但是運氣也不是自己找上門的,也是基于不斷地積累和詳實的研究,?！闭珀惣覀愃f,從來沒有從天而降的運氣,每一個發(fā)現(xiàn)都是基于一步一個腳印的扎實研究。

在那時,還沒有現(xiàn)在實驗常用的代謝籠,為了分別收集老鼠糞便和尿液,陳家倫與醫(yī)院車間的工人師傅一起設計了打孔隔板,然后在隔板之下放置收集器,就這樣解決了老鼠尿液收集的問題,。

70年代末期,中國還處于相對封閉,較為落后的局面,科學界與國外的交流甚少,。全國還沒有一家科研機構(gòu)能夠開展醛固酮測定法。而制備醛固酮抗體是建立醛固酮放免測定法的首要條件,當時,這就成為擺在他們面前的一道難題,?？墒?要診斷內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,測定激素是最起碼的前提。

志在創(chuàng)新的鄺安堃和陳家倫沒有停下科研的腳步,他們孜孜以求地尋找直接測定激素的方法,。

沒有標準就制定標準!在鄺安堃的指點下,陳家倫求教于當時的上海第二醫(yī)學院(現(xiàn)上海交通大學醫(yī)學院)生化教研室主任丁霆,。在經(jīng)歷了無數(shù)次失敗之后,總算研制出醛固酮測定法,不僅為原醛癥的診斷提供了有力的工具,同時彌補了國內(nèi)在這一領域的研究空白。在此后的30年,鄺安堃和他的弟子們一共診斷了原醛病人200例,為國內(nèi)最大系列,。

圖1-4 鄺安堃,、丁霆、陳家倫,、許曼音,、羅敏等醫(yī)生合影

1956年建立的內(nèi)科實驗室是上海第二醫(yī)學院最早設立的科研機構(gòu)之一。1959年,丁霆先生在鄺安堃的邀請下來到廣慈內(nèi)科實驗室工作,并逐漸將重點放在激素測定的研究上,實驗室于1964年經(jīng)學校批準為上海第二醫(yī)學院內(nèi)分泌研究室,。廣慈內(nèi)分泌的蓬勃發(fā)展也極大地推動了中國臨床內(nèi)分泌學的興起和形成,奠定了廣慈內(nèi)分泌成為中國內(nèi)分泌學的三大起源地之一的地位,。

20世紀60年代,醫(yī)院內(nèi)分泌的前輩們在鄺安堃的領導下,開始用現(xiàn)代醫(yī)學方法研究中醫(yī)陰陽學說和虛癥理論的嘗試,成為中西醫(yī)結(jié)合研究最早的實踐者和開拓者。他們創(chuàng)造性地建立可的松陽虛動物模型,、陰虛和陽虛高血壓動物模型等,首次用現(xiàn)代醫(yī)學的方法證實了中醫(yī)的陰陽拮抗理論,。在臨床中用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療甲低和甲亢,取得了顯著效果,。鄺安堃將內(nèi)分泌學比作中西醫(yī)結(jié)合的橋梁,認為激素間的對抗與陰陽學說、激素的反饋與五行學說極為相似,成為西醫(yī)理論和中醫(yī)理論的結(jié)合的開山之作,至今仍被中西醫(yī)結(jié)合研究奉為經(jīng)典,鄺安堃因此也被尊為中西醫(yī)結(jié)合研究的開創(chuàng)者,。

鄺安堃教授這位內(nèi)科學術泰斗帶領著學生們不斷探索,無論條件優(yōu)劣,遇到每一個靈感或機遇,都努力捕捉,每一項實驗都要追求新意——這些理念也成為瑞金內(nèi)分泌科的信念,。諸多的發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新,使得瑞金內(nèi)分泌科創(chuàng)始之初就功績卓著,建起了學科高地。

一臺簡陋的顯微鏡,一個簡單的嗜酸細胞計數(shù)方法,發(fā)源了瑞金內(nèi)分泌不凡的六十載歷程,。６０多年來,瑞金內(nèi)分泌團隊創(chuàng)新的步伐從未停息,。20世紀60年代,瑞金醫(yī)院首次用現(xiàn)代醫(yī)學的方法證實了中醫(yī)的陰陽拮抗理論,將其用于治療甲低和甲亢,效果顯著。從20世紀80年代的“饅頭餐”實驗到90年代國內(nèi)第一個以宣教為目的的糖尿病中心的成立,瑞金醫(yī)院已成為內(nèi)分泌代謝病領域的全國范式,。

進入新世紀,新的治療技術和方法層出不窮。

寧光院士率領的團隊曾3次獲得國家科技進步二等獎,在探索醫(yī)學未知領域的過程中,追根溯源成了他的思維定式,。臨床實踐中,即使患者得以治愈,他仍會自問:我們用的治療方法是最好的嗎?還有什么可以改進的地方? 

圖1-5 寧光與陳家倫,、許曼音合影(攝于2003年)

2000年,寧光在會診外科收治的一名甲狀腺腫大的１２歲男生時,總覺得這個病人有點特別,將此例罕見病例轉(zhuǎn)到內(nèi)分泌病房,以期查清病因并更徹底治療。很快就在臨床上做出多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。睟型的診斷,寧光教授又為男生做外顯子基因測序,發(fā)現(xiàn)他的RET原癌基因的第918位點發(fā)生了基因突變,。最后病理證實,該患者是甲狀腺髓樣癌伴有粘膜神經(jīng)瘤,正是多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病MEN2B型!也因此,寧光教授通過基因診斷了國內(nèi)第一例多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病。

寧光清醒地認識到,長期以來,由于該類疾病發(fā)病率相對較低而缺乏系統(tǒng)性研究,常易誤診漏診,必須有所改變!為此他經(jīng)過７年潛心研究,在總結(jié)大樣本臨床病例的基礎上,構(gòu)建并逐步完善3大類,、10小類的分類體系,理清并提出全新的診斷思路,極大提高了遺傳性內(nèi)分泌疾病的檢出率,。寧光又通過對臨床診治技術的整合與規(guī)范,形成程式化基因診斷流程,使該類疾病基因診斷的周期從30多天縮短為4~6天,疾病確診率也由原來的不足40%一舉提高至90%以上。目前,寧光團隊已診斷出30種單基因遺傳性內(nèi)分泌疾病,發(fā)現(xiàn)66種基因突變類型,其中26種在世界上均屬首次報道,。同時,他們還在國際上首次構(gòu)建病種豐富,、管理規(guī)范的遺傳家系庫,這對保護遺傳資源、探討疾病發(fā)生機制及高危人群預防都有極其重要的意義,。

內(nèi)分泌腫瘤種類眾多,診治異常困難,而其發(fā)病機制更是有許多未知,為此,寧光與他的團隊在臨床建立多種敏感的診斷方法,在提高診斷水平基礎上,又發(fā)現(xiàn)了胰島細胞瘤和腎上腺庫欣綜合癥的致病基因,并繼而完成它們的分子分型,實踐精準醫(yī)學和個體化醫(yī)療的新理念,。

寧光率先建立了“內(nèi)分泌代謝病學科群”,將心血管科、神經(jīng)外科,、泌尿外科,、病理科、放射醫(yī)學科等各科專家匯聚在一起,為患者打造更好的個體化,、綜合治療,。來自各學科的專家們每周共同研究疑難雜癥的對策,瑞金內(nèi)分泌也因此成了國內(nèi)“疑難雜癥終極匯聚地”。

如今,在瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科看病,跟別處很不同,。在這里的“國家標準化代謝性疾病管理中心”,一次掛號就能解決所有檢查,再不用跑遍整個醫(yī)院,多次排隊,、付費。

“原本病人看病太累,”寧光說,“在這個標準化代謝中心就診的患者,前往全國其他代謝中心,所有檢查指標都被互相認可,不需要重復檢查,?！痹瓉?這個標準化代謝中心實行“一個中心、一站服務,、一個標準”的核心理念,截至2019年10月,全國已有632家醫(yī)院成功加入代謝中心行列,管理患者總數(shù)達20.1萬人,。2020年全國將突破1000家,有望構(gòu)成代謝病患者管理的常態(tài)模式,。

瑞金內(nèi)分泌早已根深葉茂,碩果累累,但這個團隊并不就此止步。作為行業(yè)翹楚,帶領中國醫(yī)學界的發(fā)展,瑞金內(nèi)分泌團隊自覺使命在肩,。1985年,該學科創(chuàng)辦了中國第一本內(nèi)分泌領域的中文學術期刊?中華內(nèi)分泌代謝雜志?,該核心期刊總被引頻次和綜合評價總分多次位列內(nèi)分泌代謝病學和風濕病學類期刊首位,。秉持著一顆要“發(fā)出中國內(nèi)分泌應有聲音”的理想和堅持,2009年,該團隊創(chuàng)辦了中國第一本糖尿病領域的英文雜志Journal of Diabetes。2018年它的影響因子達到3.039,在亞洲糖尿病期刊中名列第一,。

“做學術,不要只做人家做過的事情,。”這不僅是瑞金內(nèi)分泌創(chuàng)始人鄺安堃教授教導學生們常說的話,更是代代內(nèi)分泌人的共同宣言,。學習不斷,、創(chuàng)新不止。從1957年國內(nèi)第一例原醛癥患者被治愈開始,廣慈內(nèi)分泌人從未放慢前行的步伐,。

文章摘自《交大醫(yī)學與創(chuàng)新》,，作者朱凡、徐焰