【原】Nature：改寫教科書,，氧立體中心首次構(gòu)建

CBG資訊公眾號 2023-03-29 發(fā)布于江蘇

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四面體碳手性中心具有良好的穩(wěn)定性，這使得在合成過程中控制碳原子的手性成為可能,，而如何控制碳手性中心的構(gòu)建也成為現(xiàn)代合成化學(xué)的焦點關(guān)注,。相比之下，三取代氮,、磷和硫元素化合物,，其“金字塔倒置”式的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)問題也已經(jīng)得到了深入研究。但是對于連接三個取代基團的氧正離子（即氧鎓離子）的立體化學(xué),，尚未得到很好的發(fā)展。這可能是由于氧原子構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的能壘較低且氧鎓離子具有較高的反應(yīng)活性所致,，因此,，目前還見未報道以氧原子作為單一手性中心的氧鎓離子化合物?；谠擃I(lǐng)域的空白,，英國牛津大學(xué)Martin D. Smith、Jonathan W. Burton及美國科羅拉多州立大學(xué)Robert S. Paton等人在Nature發(fā)表論文,，成功合成了一種氧原子作為唯一立體中心的手性三芳基氧鎓離子化合物（DOI: 10.1038/s41586-023-05719-z）,。實驗證明，該化合物中手性構(gòu)型翻轉(zhuǎn)能壘大于110 kJ mol^-1,，是目前所知唯一一個構(gòu)型穩(wěn)定且氧原子作為唯一手性中心的化合物,。

圖1（圖片來源：Nature）

由于手性膦化合物（120-185 kJ mol^-1）和手性锍鎓化合物（100-130 kJ mol^-1）的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)能壘高，因此可以順利得到手性三取代膦及三取代锍鹽。而三取代氮原子構(gòu)型翻轉(zhuǎn)能壘較低（20-25 kJ mol^-1）,，因此手性叔胺通常無法順利制備,。不過許多雙環(huán)胺如Tr?ger堿、金雞納堿等,，由于構(gòu)象的剛性限制,，阻礙了氮原子的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，從而實現(xiàn)了氮立體中心的構(gòu)建,。但是相比之下,，氧鎓離子的立體化學(xué)研究尚未到達(dá)如此深度。由于氧鎓離子具有極高的反應(yīng)活性,，因此研究人員更關(guān)注其在合成中的反應(yīng)性質(zhì),。盡管前期已經(jīng)分離得到過一些氧鎓離子，但少有對其立體化學(xué)的研究,。關(guān)于氧鎓離子構(gòu)型翻轉(zhuǎn)能壘唯一的經(jīng)驗測量報道是對于環(huán)氧鎓離子（圖1,，2），其翻轉(zhuǎn)能壘為42 kJ mol^-1,，因此該結(jié)構(gòu)在室溫下可實現(xiàn)構(gòu)型翻轉(zhuǎn),。另一方面，與烷基氧鎓離子不同,，三芳基氧鎓離子相對于氧原子幾乎呈三角平面結(jié)構(gòu),，并且是可穩(wěn)定分離的固體，可以耐受多種親核試劑的作用,。但是前期研究表明,，盡管二苯并呋喃衍生的氧鎓離子5（R¹ = Et，R² = H）表現(xiàn)出較高的阻旋異構(gòu)化能壘（估算超過84 kJ mol^-1）,，但計算得到該類結(jié)構(gòu)的氧原子翻轉(zhuǎn)能壘僅為7 kJ mol^-1（R¹ = R² = Me）,。作者猜測，將三芳基氧鎓離子骨架中的芳環(huán)連接不同長度和剛性的基團,，可在保證氧鎓離子穩(wěn)定性的同時增加氧原子的翻轉(zhuǎn)能壘,。

圖2（圖片來源：Nature）

作者首先選擇二苯并呋喃-氧雜蒽骨架結(jié)構(gòu)作為研究對象，可以利用氧雜蒽骨架中CH₂質(zhì)子作為信息基團,，通過變溫核磁共振氫譜（¹H NMR）測量翻轉(zhuǎn)能壘,。作者通過官能化氧雜蒽6和7與2-溴-4,6-二甲基苯胺偶聯(lián)得到雙芳基結(jié)構(gòu)8和9。之后再制備芳基重氮鹽,，通過分子內(nèi)取代得到五元環(huán)氧鎓離子的四氟硼酸鹽10和11,。作者通過單晶衍射確認(rèn)化合物10的結(jié)構(gòu)，并得出氧原子空間結(jié)構(gòu)呈金字塔型,，其三個夾角加和θ¹+ θ² + θ³ = 338.3(3)°,，其中的二苯并呋喃為平面結(jié)構(gòu)，C-O-C夾角為104.26(15)°，而氧雜蒽環(huán)呈船式結(jié)構(gòu),，兩個相鄰芳環(huán)處于不同平面,。低溫核磁檢測對映異構(gòu)化能壘為58.3 kJ mol^-1，遠(yuǎn)低于可分離構(gòu)型穩(wěn)定的分子能壘107 kJ mol^-1,。另外,，氧鎓離子11僅作為一種瞬態(tài)物質(zhì)被觀測到，通過離子交換,，利用親核性更小的四(五氟苯基)硼負(fù)離子作為抗衡離子,，得到的化合物12在室溫溶液狀態(tài)下仍會緩慢分解。作者認(rèn)為二苯并呋喃-氧雜蒽骨架結(jié)構(gòu)中第二個取代基的引入導(dǎo)致11和12的化學(xué)鍵應(yīng)變增加,，致使化合物的穩(wěn)定性降低,。

隨后作者計算了一系列二苯并呋喃-氧雜蒽骨架的氧鎓離子，分別比較其氧原子構(gòu)型翻轉(zhuǎn)能壘大小,，發(fā)現(xiàn)當(dāng)R²=R³=Me時,，預(yù)測對應(yīng)異構(gòu)化能壘為148.1 kJ mol^-1，不過同時還伴隨著分子結(jié)構(gòu)存在一定的幾何變化,，這也解釋了化合物11和12在室溫條件下不穩(wěn)定的可能原因,。因此通過在環(huán)主體結(jié)構(gòu)上添加取代基團，來開發(fā)具有較大翻轉(zhuǎn)能壘的氧鎓離子化合物時,，很難同時保證化合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性,。

圖3（圖片來源：Nature）

通過進(jìn)一步設(shè)計與計算，將氧雜蒽的六元環(huán)結(jié)構(gòu)替換成氧雜卓的七元環(huán)結(jié)構(gòu),，翻轉(zhuǎn)能壘可以從59.0 kJ mol^-1提升至117.0 kJ mol^-1（R² = Me,，R³ = H），而當(dāng)引入更大位阻的異丙基和叔丁基時,，翻轉(zhuǎn)能壘將會進(jìn)一步提高（異丙基：127.2 kJ mol^-1,，叔丁基：154.4 kJ mol^-1）。在得到該信息后,，作者嘗試合成該七元氧鎓離子結(jié)構(gòu),。作者利用二苯并氧雜卓13通過鈀催化與14偶聯(lián)，隨后氫化還原得到化合物15,，再通過相似的重氮化分子內(nèi)取代，得到消旋的氧鎓離子四氟硼酸鹽rac-16,。通過離子交換可以得到消旋的氧鎓離子六氟磷酸鹽rac-17,。化合物rac-16和rac-17均可以在室溫狀態(tài)下穩(wěn)定存放,。通過用化學(xué)計量的Na[B((R)-BINOL)₂]處理消旋化合物rac-16可以得到1:1非對映異構(gòu)的混合物,，并利用在氯仿中溶解度不同，沉淀分離得到化合物18。隨后通過離子交換得到手性氧鎓離子16,，并通過單晶衍射進(jìn)一步確認(rèn),。

圖4（圖片來源：Nature）

通過實驗測定的化合物17和18的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)能壘（111.0-111.8 kJ mol^-1）與理論計算值（117.0 kJ mol^-1）相近，其中螺旋翻轉(zhuǎn)過渡結(jié)構(gòu)狀態(tài)下氧原子具有倒金字塔的幾何結(jié)構(gòu),。此外,，為研究雜原子特性對于構(gòu)型翻轉(zhuǎn)能壘的影響，作者將氧鎓離子與相同結(jié)構(gòu)的三級胺做以對比,，發(fā)現(xiàn)三芳基氧鎓離子的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)能壘高于三芳基胺,。作者認(rèn)為根據(jù)氧鎓離子的再雜化阻力要大于氮原子，胺類化合物中存在更大的孤對電子離域,，因此三芳基胺的翻轉(zhuǎn)能壘更低,。