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β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)廣泛存在于具有生物活性的物質(zhì)中，如常見的青霉素,、阿莫西林,、氨芐西林、頭孢拉定,、氨曲南,、依澤替米貝等藥物中都含有β-內(nèi)酰胺四元環(huán)（圖1）。此外,，β-內(nèi)酰胺還是合成其他雜環(huán)的重要中間體,，因此發(fā)展高效的合成β-內(nèi)酰胺的方法顯得尤為重要。在眾多的合成β-內(nèi)酰胺方法中,，Staudinger環(huán)加成反應(yīng)是最常見的方法,。烯酮是Staudinger環(huán)加成反應(yīng)中的重要活性中間體，目前,，烯酮通常是由酰氯在當量堿的作用下原位生成,，或由α-重氮酮在光的作用下經(jīng)沃爾夫重排原位制備而來。此外,，在當量堿的存在下,，鈀催化的芐基或烯丙基鹵化物的羰基化也可以產(chǎn)生烯酮中間體。然而,，繁瑣的底物預(yù)官能化步驟和低的原子經(jīng)濟性降低了這些反應(yīng)的應(yīng)用價值,。因此，發(fā)展高效的產(chǎn)生烯酮的合成方法具有重要意義,。
圖1. 含β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的藥物中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)黃漢民課題組一直致力于新型有機合成方法學(xué)及其機理研究,，在羰基化反應(yīng)領(lǐng)域取得了一系列的研究成果（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9902；Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10912,；Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 7657; Chem. Sci. 2018, 9, 380; Commun. Chem. 2019, 2, 14,；Trends Chem. 2021, 3, 218）,。圍繞烯酮活性中間體的制備，前期他們利用鈀/酸/堿組成的催化體系,，實現(xiàn)了由烯烴氫羰基化制備烯酮活性中間體,，并將該策略應(yīng)用于β-內(nèi)酰胺的合成中（Chem Catal. 2022, 2, 1467–1479）。鑒于烷烴比烯烴更加廉價易得,，黃漢民教授團隊設(shè)想利用烷烴作底物,，經(jīng)鈀催化雙C?H鍵活化羰基化來制備烯酮活性中間體，并經(jīng)環(huán)化反應(yīng)來實現(xiàn)β-內(nèi)酰胺的合成,。然而,，目前雙C?H鍵環(huán)化反應(yīng)中C?H鍵活化都是發(fā)生在兩個碳原子上。而單個碳原子上的雙C?H鍵活化也是合成環(huán)狀化合物的理想方法,，但尚未見報道,。其原因可能是目前的單個碳原子上的雙C?H鍵活化反應(yīng)都需要在底物中引入多個強配位基團，導(dǎo)致生成的金屬-卡賓配合物很難進行后續(xù)的環(huán)化反應(yīng),。2012年該課題組發(fā)展了自由基-金屬鈀接力活化芐基C-H鍵的策略,，實現(xiàn)了甲苯的直接C-H羰基化（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9902）。近日,，該課題組進一步發(fā)展了自由基-鈀接力活化雙C?H鍵的策略,，成功將簡單烷基芳烴轉(zhuǎn)化為烯酮活性中間體，并進一步與亞胺反應(yīng)一步合成β-內(nèi)酰胺（圖2）,。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上,。
作者首先選用甲苯作為標準底物，經(jīng)過一系列條件篩選后,，在Pd(CH3CN)2Cl2為催化劑,，Xantphos為配體，PMP為堿,，DTBP為氧化劑的條件下,，于140 °C反應(yīng)10小時，便能以71%的分離收率和大于20:1的非對映選擇性得到相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物（圖3）,。
隨后,，在最優(yōu)條件下，作者考察了亞胺的底物范圍（圖4）,。結(jié)果表明,，由芳香醛和脂肪胺或芳香胺衍生而來的亞胺都能以中等以上的收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺產(chǎn)物。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)X-ray單晶衍射得到了進一步的證實,。然而,，由吸電子的對甲苯磺酰胺衍生而來的亞胺并不能參與反應(yīng)，這可能是由于該亞胺的親核性太弱,，無法與產(chǎn)生的烯酮中間體反應(yīng),。最后,，作者發(fā)現(xiàn)當使用含叔丁基的大位阻亞胺時，得到的是以cis構(gòu)型為主的產(chǎn)物,，這與文獻中報道的現(xiàn)象一致。
緊接著,，作者對烷基芳烴部分進行了拓展,。常見的大宗化學(xué)品如二甲苯、三甲苯等都能以良好的收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的β-內(nèi)酰胺,。苯環(huán)上含吸電子基團或供電子基團如F,、Cl、Me和OMe時,，反應(yīng)也能順利進行,。該體系還能兼容萘、呋喃,、噻吩和吲哚等雜環(huán),。但當使用乙苯作底物時，收率較低,。這可能是由于乙苯芐位位阻較大,，導(dǎo)致反應(yīng)無法順利進行（圖5）。
隨后,，作者將此方法應(yīng)用到了藥物分子的合成中,。高效的合成了消旋的抗增殖劑5和降膽固醇藥物8（圖6）。由于芳基乙酰氯通常來源于甲苯,，因此與以往使用芳基乙酰氯作為底物的方法相比,，這種新的雙C?H鍵活化方法提高了反應(yīng)的步驟和原子經(jīng)濟性。
最后,，作者通過一系列控制實驗,、取代基效應(yīng)實驗、中間體捕獲和分離等手段,，證明了芐基鈀,、酰基鈀和烯酮是反應(yīng)活性中間體,，排除了Pd(O-Xantphos)Cl2作為催化劑以及亞胺正離子11和N,O-縮醛12作為活性中間體的的可能性,。動力學(xué)同位素效應(yīng)實驗表明第一次C?H活化涉及到反應(yīng)的決速步（圖7）。
根據(jù)初步的機理研究結(jié)果和相關(guān)文獻報道,，作者提出了可能的反應(yīng)機理,。首先，DTBP均裂產(chǎn)生兩個叔丁氧基自由基,。其中一個叔丁氧基自由基攫取甲苯芐位的氫原子,，產(chǎn)生芐基自由基,。另一個則氧化Pd(0)產(chǎn)生Pd(I)物種I。該物種繼續(xù)被芐基自由基氧化生成芐基鈀中間體II,，隨后,，經(jīng)插羰產(chǎn)生酰基鈀物種III,。III在抗衡陰離子tBuO-或堿PMP的作用下斷裂第二個C?H鍵,，并釋放出烯酮-鈀絡(luò)合物這一中間體。最后,，該中間體與亞胺反應(yīng)便能得到最終產(chǎn)物β-內(nèi)酰胺并釋放出Pd0完成催化循環(huán),。另外，芐基自由基也可能被CO捕獲產(chǎn)生?；杂苫?strong>VII,，該自由基與I反應(yīng)也能生成酰基鈀物種III,，并進行后續(xù)反應(yīng)完成催化循環(huán)（圖8）,。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)黃漢民教授課題組開發(fā)了一種新的鈀催化的單碳原子雙C?H鍵活化的羰基化環(huán)化反應(yīng)，一系列廉價易得的甲苯衍生物都能順利的轉(zhuǎn)化為烯酮中間體,，并進一步轉(zhuǎn)化為β-內(nèi)酰胺,。該策略代表了一種高效的產(chǎn)生烯酮中間體的新方法。從更廣闊的角度來看,，作者預(yù)想這種新策略將激發(fā)更多的研究來利用雙C?H鍵活化/環(huán)化反應(yīng)發(fā)展合成方法學(xué),。這一成果近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society 上。論文通訊作者為中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)黃漢民教授,，第一作者是中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)特任副研究員丁永正,。Carbonylative Formal Cycloaddition between Alkylarenes and Aldimines Enabled by Palladium-Catalyzed Double C–H Bond ActivationYongzheng Ding, Jianing Wu, and Hanmin Huang*J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.3c00004黃漢民博士,，教授,、課題組長、博士生導(dǎo)師,。黃漢民教授團隊先后獲得國家自然科學(xué)基金委“優(yōu)秀青年基金”,、“杰出青年基金”和科技部萬人計劃等人才項目的資助，并先后承擔(dān)了基金委面上項目,、重點項目和重大項目子課題等,。該團隊主要從事催化新反應(yīng)及機理研究。相關(guān)研究工作分別被Chemical & Engineering News,、Nature Chemical Biology,、Synform和Synfacts等作為亮點進行評述。所發(fā)展的催化新反應(yīng)被有機合成權(quán)威工具期刊 (Org. Synth. 2016, 93, 342) 收錄,，設(shè)計合成的手性二胺配體被 Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis 所收錄并已商品化,。歡迎有志于金屬有機化學(xué)和均相催化研究的青年才俊加入我們,。https://www./university/faculty/74099http://staff.ustc.edu.cn/~hanmin/
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