動(dòng)脈粥樣硬化引發(fā)的心腦血管疾病,，是導(dǎo)致中老年人死亡的第一大病因，而嚴(yán)格控制心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),，就是預(yù)防心腦血管重大疾病發(fā)生,，其中一個(gè)非常重要的指標(biāo)就是血脂的控制。
血液中的脂質(zhì)本來(lái)是為身體各個(gè)組織器官輸送脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)的,，但當(dāng)血脂超標(biāo)時(shí),，血液中的膽固醇就會(huì)在血管內(nèi)壁形成沉積，逐漸造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng),，最終導(dǎo)致被氧化分解的脂質(zhì)在血管內(nèi)皮下方形成堆積,，這是形成動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊的主要生理機(jī)制，而如果斑塊出現(xiàn)破裂,，引發(fā)凝血物質(zhì)的聚集，就會(huì)形成動(dòng)脈血栓,，阻塞心血管,、腦血管引發(fā)心梗，卒中等致命風(fēng)險(xiǎn)疾病,。
積極控制血脂水平,，不但能夠延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，穩(wěn)定斑塊的作用,，進(jìn)一步嚴(yán)格的血脂譜改善,，甚至還能起到縮小斑塊，緩解動(dòng)脈粥樣硬化的作用,。因此,，穩(wěn)定控制血脂是降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的重要靶點(diǎn)。
他汀類藥物一直以來(lái)都是血脂控制的一線臨床藥物,，這類藥物通過(guò)抑制肝臟的膽固醇合成,，達(dá)到降低低密度脂蛋白膽固醇的作用，控制血脂效果好,，有明確的動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用,，已經(jīng)臨床應(yīng)用了很多年,。
但他汀類藥物也并非沒(méi)有缺點(diǎn)，一方面部分患者不能夠耐受他汀類藥物,，服用藥物后會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,，肌肉痛等不良反應(yīng)，如果不注意這些不良反應(yīng)而長(zhǎng)期用藥,，還會(huì)帶來(lái)藥物性肝損傷以及橫紋肌溶解癥等重大健康問(wèn)題,；另一方面，即使耐受他汀類藥物,，有些膽固醇水平升高幅度較大的人群,，即使使用高強(qiáng)度高劑量的他汀，也不能使血脂降到達(dá)標(biāo)的安全水平,，因此,，僅靠他汀類藥物控制心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，還是不夠的,。
服用他汀不耐受或者血脂不達(dá)標(biāo),，就要選擇其他類型的降脂藥物來(lái)替代他汀或配合他汀使用，在其他降脂藥中,，膽酸螯合劑類（如消膽胺等）藥物能夠使低密度脂蛋白膽固醇下降12~18%,，膽固醇吸收抑制劑類藥物（如依折麥布等）能夠使低密度脂蛋白膽固醇下降20%左右，不論是單獨(dú)用藥還是聯(lián)合中低劑量他汀用藥,，也都很難達(dá)不到血脂控制的達(dá)標(biāo)要求,。
近年來(lái)，PCSK9抑制劑的上市,，為提高血脂達(dá)標(biāo)率提供了一種新的選擇,，這種藥物通過(guò)抑制肝臟分解膽固醇相關(guān)受體的降解，從而增強(qiáng)了肝臟對(duì)于多余膽固醇的分解能力,，以全新的作用靶點(diǎn)降低低密度脂蛋白膽固醇水平,，降脂幅度可以達(dá)到50%以上，與他汀聯(lián)用降脂幅度可達(dá)60%以上,，對(duì)于血脂難以控制達(dá)標(biāo)的患者,，可以說(shuō)提供了新的用藥選擇。但由于這類藥物目前上市的產(chǎn)品都是注射給藥劑型,，需要每?jī)芍茏⑸湟淮?，而且價(jià)格不菲，藥物的用藥便捷性和可及性方面,，都受到了一定的限制,。
新型口服PCSK9抑制劑藥物快來(lái)了
能不能開發(fā)出口服的PCSK9抑制劑，降低成本,，同時(shí)也能提高藥物使用的便捷性呢,？作為一種多肽類的藥物,，這種想法很多人都認(rèn)為是行不通的，但隨著科技的不斷進(jìn)步,，一種新型的PCSK9抑制劑口服劑型——MK0616,，已經(jīng)完成了二期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示,，該藥物通過(guò)口服給藥,，同樣能夠大幅降低低密度脂蛋白膽固醇水平，平均降低幅度高達(dá)60%左右,！
MK-0616結(jié)構(gòu)圖
在介紹它的臨床降血脂效果前,，我們先來(lái)介紹下這個(gè)新型的藥物。MK-0616是一種口服生物可利用的,，經(jīng)腎臟排泄的大環(huán)肽類物質(zhì),，口服后該藥物可與PCSK9結(jié)合， 在早期研究中,，單劑量MK-0616治療可使游離PCSK9減少>90%,，并且在14天內(nèi)用多劑量治療使血漿低密度脂蛋白-C降低>60%。
在二期臨床研究中,，研究包含了381名具有廣泛心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的成年參與者,，這些參與者中女性占比49%，中位數(shù)年齡為62歲,，部分人是已有心血管疾病的患者,，而另一部分人也都存在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)而且血脂未達(dá)標(biāo)。
這些參與者按照1：1：1：1：1的比例分配為5個(gè)小組,，分別有77,、76、76,、76和75名受試者接受MK0616 6 mg、MK-0616 12 mg,、MK-0616 18 mg,、MK-0616 30 mg和安慰劑。,，每日空腹服用一次,，服用后半小時(shí)內(nèi)禁止飲食（水除外），在追蹤調(diào)查時(shí)間為8周,，對(duì)服藥后的降血脂效果和不良事件發(fā)生率進(jìn)行了對(duì)比研究,。
研究結(jié)果顯示，在用藥8周以后,，服藥組比安慰劑組均出現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇的顯著下降,，6mg劑量組的低密度脂蛋白水平下降了41.2%,，12mg劑量組下降了55.7%，18mg劑量組下降了59.1%,，30mg劑量組下降了60.9%,。除了顯著降低低密度脂蛋白膽固醇水平以外，服用MK-0616還改善了非高密度脂蛋白膽固醇以及載脂蛋白B的水平,，這些因素也都是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的風(fēng)險(xiǎn)因素,。
對(duì)于脂蛋白a，MK-0616也表現(xiàn)出了不錯(cuò)的降低效果,，通過(guò)口服8周的臨床試驗(yàn),，MK-0616各個(gè)劑量組的脂蛋白a水平分別下降了12.2%（6 mg）、21.3%（12 mg）,、21.7%（18 mg）和23.7%（30 mg）,。
這樣的研究結(jié)果表明，MK-0616不但能夠顯著降低低密度脂蛋白膽固醇水平,，對(duì)于綜合血脂譜的改善也是顯著而有效的,，這樣的綜合血脂代謝調(diào)節(jié)作用，帶來(lái)的心血管保護(hù)獲益也會(huì)更大,。
在藥物安全性方面,，使用藥物組的參與者不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組沒(méi)有顯著性差異，受試者主要報(bào)告的不良反應(yīng)是新冠病毒感染,，6毫克,、12毫克、18毫克和30毫克劑量組和安慰劑分別發(fā)生率為 7.8%,、2.6%,、6.6%、5.3%和9.3%,，沒(méi)有顯著性的差別,。
因此，對(duì)于MK-0616來(lái)說(shuō),，這個(gè)藥物在2期臨床中的表現(xiàn)是很優(yōu)秀的,，有良好的降血脂效果，還能夠調(diào)節(jié)綜合血脂譜,，同時(shí)在安全性方面也未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),，是一種非常有潛力的，有望替代他汀類藥物的新型降脂藥,。
這個(gè)藥物的3期臨床試驗(yàn)將在2023年下半年進(jìn)一步展開,，如果三期臨床的表現(xiàn)仍然和二期臨床一樣，那么這個(gè)藥物正式上市就指日可待了,。希望這個(gè)藥物能夠達(dá)到預(yù)期的臨床效果,，并通過(guò)審批上市,，特別是在國(guó)內(nèi)能夠盡快上市，價(jià)格上也能夠保持多數(shù)人能夠承受的水平,，為高血脂患者以及心血管疾病患者帶來(lái)更多的用藥新選擇,。
參考文獻(xiàn)：
Christie M. Ballantyne, Puja Banka, etc, Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized controlled trial, Journal of the American College of Cardiology, 2023.
