提問：對抗癌癥的第一種精準靶向藥物,，屬于哪一類藥物呢,？

答案：1997年進入臨床的利妥昔單抗。自此之后的二十多年里,，憑借高特異性,、高親和力、長半衰期和強力殺傷等眾多優(yōu)勢,，基于單克隆抗體的靶向藥物一個接一個問世,，變革了許多癌癥的治療，用“豐功偉績”來夸贊,，似乎都略顯蒼白了,。

而且最近幾年，基于抗體的靶向新藥研發(fā)更是狂飆突進,，像利妥昔單抗,、曲妥珠單抗這些一度療效“獨孤求敗”，長期擔綱臨床標準治療方案的經(jīng)典單抗類藥物,，都有被抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）,、雙特異性抗體等后輩全面超越的架勢。

這種風(fēng)起云涌的進步勢頭,，實在是可喜可賀的好事,，當然要好好盤點一下：近期在《自然·癌癥》（Nature Cancer）上，來自澳大利亞,、美國和英國的多位專家就共同撰文,，從作用機制到臨床進度，深入盤點了基于抗體的各類靶向藥物進展,，還不快來一起看[1],！

論文首頁截圖

抗體分子特征和單抗類靶向藥作用機制回顧

目前被用于開發(fā)靶向藥物的抗體主要是IgG1、IgG4兩種亞型,，由于抗體的分子量較大,，因此在體內(nèi)清除相對較慢、半衰期較長,，可以長期維持藥物濃度,，而抗體Fc段介導(dǎo)的不同效應(yīng)功能，則是藥物起效的關(guān)鍵,。

現(xiàn)有單抗類靶向藥的作用機制主要包括：

1）競爭性結(jié)合受體/配體性靶點,，下調(diào)關(guān)鍵信號通路表達而抑癌；

2）直接的細胞毒作用,，例如靶向CD20的新型單抗/ADCs,，可直接誘導(dǎo)B細胞的程序性死亡；

3）免疫效應(yīng)功能,，即經(jīng)典的抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用（ADCC）,、抗體依賴性細胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）、補體依賴的細胞毒性作用（CDC）,；

4）阻斷免疫檢查點,，也就是現(xiàn)有PD-1/L1抑制劑類藥物的核心作用機制。

各種基于抗體的靶向藥物的作用機制匯總

藥物研發(fā)中往往需要對抗體進行工程化改造,，即從延長半衰期,、提高親和力、增強效應(yīng)功能（如ADCC）,、降低免疫原性等方面著手,，讓它們更適用于抗擊癌癥。而一些在研的抗體類創(chuàng)新藥物,，則有望進一步豐富作用機制,，比如靶向41BB、OX40等位點的免疫受體激動劑類抗體,。

抗體工程化改造的要點

抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）

德國化學(xué)家保羅·埃爾利希經(jīng)典的“魔法子彈”理論,，最終由成功結(jié)合抗體高選擇性和小分子藥物殺傷力的ADC們化為了現(xiàn)實,，截至目前已有13種ADCs藥物獲批，其中一些更有望成為未來的“重磅炸彈”,、“超級巨星”,，例如剛剛在我國正式獲批，用于HER2陽性晚期乳腺癌后線治療的德曲妥珠單抗（T-DXd）,。

由于ADC的作用機制與傳統(tǒng)單抗類藥物不同,，需要抗體結(jié)合癌細胞表面位點后被內(nèi)吞、釋放小分子藥物進行殺傷,，還要避免“傷及無辜”,，因此適合ADC針對的靶點，在實體瘤和血液系統(tǒng)癌癥中也稍有差異,，未來或需蛋白組學(xué)等技術(shù)介入,，尋找能實現(xiàn)高效低毒治療的靶點，乃至實現(xiàn)ADC+靶向或ADC-ADC聯(lián)合治療,。

ADC作用機制

（圖片來源：Bioconjugate Chemistry）

小分子藥物和連接子的選取,、藥物/抗體比率也都是ADC藥物設(shè)計的關(guān)鍵，應(yīng)根據(jù)針對的癌癥類型來調(diào)整,，例如早期針對血液系統(tǒng)癌癥時,，ADC類藥物大多選用微管蛋白抑制劑，而T-DXd等后起之秀則選用了拓撲異構(gòu)酶抑制劑,；一些小分子藥物還能誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡,，從而可能與免疫治療協(xié)同增效。

抗體片段,、雙特異性T細胞銜接器和類T細胞受體抗體

這三種同樣基于抗體開發(fā)的藥物各有各的特點,，例如抗體片段要設(shè)法保留完整抗體的特異性結(jié)合能力，并以更小的分子量改善在體內(nèi)組織的分布狀態(tài),，但這也會縮短半衰期,，因此它們適合短期用于治療窗口較窄、副作用發(fā)生風(fēng)險高的患者,，還可作為細胞毒性或放射性藥物的載體,，或用于雙特異性T細胞銜接器（BiTE）。

BiTE的設(shè)計初衷是通過抗體片段,，同時結(jié)合癌細胞抗原和T細胞受體（TCR）,，從而人工搭建鏈接這二者的橋梁，讓T細胞實現(xiàn)精準殺傷,，但T細胞的激活也會導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)損傷等毒性反應(yīng),，因此臨床研發(fā)一度并不順利，直到不久前才有靶向CD20/CD3的BiTE藥物成功獲批,，用于濾泡性淋巴瘤的后線治療,。

ADC作用機制

（圖片來源：Cancer）

不過從應(yīng)用前景上看,，隨著抗體工程化改造和激素/抗炎制劑預(yù)處理等方式，BiTE用藥的毒性問題有望被解決,，而且其用藥并不需要CAR-T療法一樣的高度個體化制備,，臨床轉(zhuǎn)化是頗具潛力的。而類TCR抗體則是近年來頗受關(guān)注的一種思路,，它們有望拓寬可結(jié)合的MHC-I類抗原范圍，但交叉反應(yīng)/自身反應(yīng)問題仍需解決,。

放射-免疫結(jié)合物

放射-免疫結(jié)合物（Radioimmunoconjugates, RICs）的作用機制與ADC有相似之處,，只不過抗體搭載的對象不再是小分子藥物，而是177Lu,、90Y和131I（碘131）等放射性核素,，同樣實現(xiàn)精準投遞、有效殺傷,，目前已有RIC藥物獲FDA批準用于前列腺癌治療,，后續(xù)采用α射線的RIC（既往為β射線）也蓄勢待發(fā)。

糖基化抗體,、細胞因子抗體和可激活性抗體

對抗體Fc段的糖基化狀態(tài)進行調(diào)節(jié),，有望增強抗體的效應(yīng)功能，且不影響其物化特性和制備流程,，目前業(yè)內(nèi)較常用的方式是α巖藻糖基化,，而CRISPR-Cas9等基因工程技術(shù)的進步，讓制備這類抗體的細胞系也變得易于獲取,，只不過如何調(diào)節(jié)糖基化才最好,，就要經(jīng)歷無數(shù)次探索和嘗試了。

一些近年來問世的新型抗體類藥物,，還引入了可增強抗體親和力的基因突變,，但這類突變同樣對抗體的其它特性，例如半衰期和調(diào)節(jié)ADCC,、CDC等效應(yīng)的能力有影響,；有免疫檢查點抑制劑為降低不良反應(yīng)，直接選擇去除ADCC效應(yīng)[2],。

在常用的IgG型抗體之外,，業(yè)界也在探索其它類型抗體的使用，例如基于IgM,、IgA或IgE的抗體,，從而調(diào)動T細胞和NK細胞以外的免疫細胞亞群參與抗癌，但目前相關(guān)探索還遠未成熟,；另一種思路則是借助IFN-α,、TNF,、IL-2和IL-15等細胞因子的免疫調(diào)節(jié)能力，給抗體加裝上述因子的突變體,，更好地激活免疫細胞,。

“可激活性抗體”則類似抗體里的定時炸彈，通過蛋白酶激活的方式控制,，直到腫瘤部位才被釋放,，這樣就能極大地增強抗體治療的準確性，目前臨床前研究已有不少成果,，臨床探索也已啟動,。

總結(jié)

基于抗體的靶向治療已經(jīng)走過了足足25年，各種藥物還在不斷推陳出新,、優(yōu)化升級,，繼續(xù)在抗癌治療中扮演不可或缺的角色，但未來在進一步優(yōu)化藥物設(shè)計,、靶點選擇的同時,，還需要正視單藥治療往往難以真正取勝的現(xiàn)實，充分探索“抗體+X”的聯(lián)合治療模式,，為患者帶來更多生機,。

參考文獻：

[1]Zinn S, Vazquez-Lombardi R, Zimmermann C, et al. Advances in antibody-based therapy in oncology[J]. Nature Cancer, 2023, 4: 165-180.

[2]謝同濟, 王守正, 邢鐠元. 解析 PD-1/PD-L1 抑制劑分子結(jié)構(gòu)差異與不良反應(yīng)的相關(guān)性[J]. 中國肺癌雜志, 2020, 23(7): 603-608.