《Endocrine Journal》2023 年2月28日在線發(fā)表日本東京Toranomon Hospital的Hiroshi Nishioka撰寫的綜述《進襲性垂體瘤（垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）Aggressive pituitary tumors (PitNETs)》（doi: 10.1507/endocrj.EJ23-0007）,。

大多數(shù)垂體前葉腫瘤表現(xiàn)為良性,，即生長緩慢，不會轉(zhuǎn)移,，因此被稱為腺瘤,。然而,，它們會頻繁侵襲鄰近組織，導(dǎo)致復(fù)發(fā),。在對其之前的分類中,，一個誤導(dǎo)性的假設(shè)是對腺瘤與垂體癌的簡單區(qū)分。在即將到來的WHO 2022分類中,，將引入一個新的術(shù)語:垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PitNET),，與用于其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的術(shù)語相一致。一般來說,，進襲性垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（PitNETs）是侵襲性和增殖性腫瘤,，經(jīng)常復(fù)發(fā)，對常規(guī)治療有抵抗耐藥性,，但幾乎沒有轉(zhuǎn)移,。目前，還沒有單一的形態(tài)學(xué)或組織學(xué)標(biāo)志物被證明能夠可靠地預(yù)測它們的進襲性行為,。在治療方面,，替莫唑胺(TMZ)被認(rèn)為是有希望的，是進襲性和惡性PitNETs標(biāo)準(zhǔn)治療失效后的唯一治療選擇,。然而,，最近的報道披露，對許多進襲性PitNETs,，TMZ并沒有提供的長期控制,。進一步的多學(xué)科方法對于具有進襲性PitNETs的可靠預(yù)測和成功管理都是有必要的。

引言

垂體瘤(垂體腺瘤;垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤:PitNETs)相當(dāng)常見,。如果考慮到尸檢和影像學(xué)系列的患病率，其范圍可接近10-20%,。在一生中,，其大多數(shù)不會被注意到，而其中大約0.5%需要醫(yī)療診治（medical attention）,，估計臨床顯著垂體瘤的發(fā)病率為每年每百萬人40例[the estimated incidence of clinically significant pituitary tumor is 40 per million persons per year],。此外，大多數(shù)臨床明顯的PitNETs生長非常緩慢,，表現(xiàn)良好,。只有極少數(shù)(約0.2%)轉(zhuǎn)移(顱腦脊髓和/或全身轉(zhuǎn)移)，并被稱為垂體癌(WHO 2022分類中的轉(zhuǎn)移性PitNETs),。除了這些極其罕見的垂體癌外,，垂體瘤一直被認(rèn)為是一種典型的良性腫瘤。

另一方面,，根據(jù)所使用的標(biāo)準(zhǔn),，高達20-55%的經(jīng)手術(shù)治療的PitNETs可能顯示有對硬腦膜,、骨骼和/或周圍結(jié)構(gòu)局部侵襲的征象。在這些侵襲性腫瘤中,，少數(shù)但不是很多表現(xiàn)出對標(biāo)準(zhǔn)治療有耐藥抵抗性的趨勢,，并且易于術(shù)后早期復(fù)發(fā)，因此具有臨床上的進襲性/難治性（become clinically aggressive/refractory.）,。就轉(zhuǎn)移而言,，PitNETs很少是惡性的，然而,，它們可能有進襲性的潛力,。將垂體腫瘤簡單地分為“良性”腺瘤和“惡性”癌的舊原則現(xiàn)在看來非常不合適。

以前的WHO分類

在WHO 2004年的分類中,，垂體瘤被分為典型腺瘤(8272/0),、不典型腺瘤(8272/1)和垂體癌(8272/3)。引入術(shù)語“不典型”腺瘤（定義為腺瘤的有絲分裂指數(shù)升高,，Ki-67增殖指數(shù)大于3%,，以及p53蛋白廣泛的核免疫染色）是為了識別在組織病理學(xué)標(biāo)志物上具有進襲性臨床行為的腫瘤[The term “atypical” adenomas was introduced to identify tumors with an aggressive clinical behavior on histopathological markers, defined as adenoma with an elevated mitotic index and a Ki-67 proliferation index greater than 3%, as well as extensive nuclear immunostaining for p53 protein](表1)。遺憾的是,，這一嘗試失敗了,。盡管對這一分類的潛在效用進行了超過10年的研究，但這一類別的發(fā)病率相對多變,，尚不能確定其預(yù)后意義,。僅這些增殖標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)，沒有后續(xù)的臨床和放射學(xué)考慮,，被認(rèn)為不足以預(yù)測進襲性腫瘤行為,。

表1。建議的“進襲性”垂體瘤定義

由于其可重復(fù)性差，預(yù)測價值低,，WHO 2017年分類放棄使用“不典型”腺瘤一詞,。與此同時，盡管特別是在腫瘤不完全切除后,，沒有特定的臨界值作為預(yù)測復(fù)發(fā)的重要組織學(xué)標(biāo)志物,，對腫瘤增殖性標(biāo)志物(有絲分裂計數(shù)和Ki-67增殖性指數(shù))的評估繼續(xù)得到推薦。在2017年的分類中,，生長迅速,、影像學(xué)侵襲性和Ki-67增殖性指數(shù)高的腫瘤被認(rèn)為是代表臨床進襲性的腫瘤，并被稱為“高風(fēng)險”垂體腺瘤(表1)。此外,，還指出腺瘤亞型是臨床進襲性的重要決定因素,。一些腺瘤亞型被介紹為表現(xiàn)出具有較高的進襲性行為傾向。這些包括稀疏顆粒性生長激素細(xì)胞腺瘤,、男性泌乳素細(xì)胞腺瘤,、Crooke細(xì)胞腺瘤、靜默性腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腺瘤和多激素PIT-1陽性腺瘤,。

PitNET中的預(yù)后分級系統(tǒng)

對于其他NETs,，已提供與預(yù)后(生存率)有明顯正相關(guān)的WHO分級體系。以Ki-67增殖性指數(shù)和有絲分裂計數(shù)為組織學(xué)指標(biāo),，將其分為3個級別,。然而，在PitNETs中,，過去單獨這些增殖性標(biāo)志物被認(rèn)為不能有效地區(qū)分進襲性行為（(即前面提到的“不典型”腺瘤）,。在即將到來的WHO 2022分類中，沒有引入新的PitNET分級系統(tǒng),。

Rindi等提出PitNET分為 1,、2、3級,，分別對應(yīng)常見垂體腫瘤,、“高風(fēng)險”腫瘤和轉(zhuǎn)移性PitNET。很明顯,，大多數(shù)PitNETs(至少超過80%)將被分到屬于1級,。此外，大多數(shù) 1級和2級PitNET患者的生存率接近100%,。另一方面,，在長期結(jié)果中必須考慮與內(nèi)分泌疾病相關(guān)的死亡率，特別是庫欣病,、肢端肥大癥,、垂體功能低下等的患者。因此,，要建立一個與其他NET的生存率有顯著相關(guān)性的PitNET分級系統(tǒng)是相當(dāng)困難的。

同時,，尚不清楚在垂體腫瘤中是否存在垂體神經(jīng)內(nèi)分泌癌(PitNEC),。

PitNET腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測標(biāo)志物

盡管在預(yù)后分類方面有許多研究和進展，但尚無單一的形態(tài)學(xué)或組織學(xué)標(biāo)志物能可靠地預(yù)測垂體瘤的行為,。很明顯,，手術(shù)切除的初始范圍是一個重要的參數(shù)，顯著影響復(fù)發(fā)風(fēng)險和對后續(xù)治療的耐藥抵抗性,，除對藥物敏感的泌乳素細(xì)胞腫瘤,。

2013年,，Trouillas等提出了一種新的五層預(yù)后臨床病理分類(表1、2),。這種分類依賴于兩個因素,，包括增殖性的病理方面(Ki-67、有絲分裂和P53)和侵襲性的形態(tài)標(biāo)志物(海綿竇或蝶竇侵襲),。該分級系統(tǒng)已在至少4個包括1992例患者的獨立隊列中進行了評估,。2b級腺瘤，即侵襲性和增殖性腫瘤,，該分類被認(rèn)為是潛在惡性腫瘤,。到目前為止，這種分類被認(rèn)為與預(yù)測復(fù)發(fā)最相關(guān),，因此得到了當(dāng)前歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(ESE) 2018年指南的認(rèn)可(表1),。

然而，這種分類中對侵襲性的定義,，即“侵襲海綿竇或蝶竇的組織學(xué)和/或影像學(xué)(MRI)征象”是模糊的,。有研究表明，與組織學(xué)相比,，侵襲性的影像學(xué)表現(xiàn)在識別侵襲性腫瘤方面更為敏感,。在MRI上，Knosp分級最廣泛用于評估海綿竇腫瘤的侵襲性,。在PitNETs手術(shù)系列中,，在Knosp高分級的腫瘤中組織學(xué)證實的海綿竇侵襲更為常見，但在少數(shù)Knosp分級1級的腫瘤中證實有組織學(xué)侵襲,，而在一些Knosp分級3級的腫瘤中沒有侵襲,。在某些情況下，即使對海綿竇內(nèi)側(cè)壁進行仔細(xì)的內(nèi)鏡檢查也會產(chǎn)生誤導(dǎo),。此外,，蝶竇侵襲難以與單純的腫瘤膨大區(qū)分開來，其是否可作為侵襲性的標(biāo)志尚存疑問,。

無論如何,，法國預(yù)后分類已經(jīng)證明，與其他NETs不同,，僅使用增殖性標(biāo)志物是不夠的,，有必要將其與侵襲性評估結(jié)合使用，以可靠地預(yù)測PitNETs的預(yù)后(復(fù)發(fā)),。

" Aggressive " vs. " Invasive "（進襲性與侵襲性的比較）

關(guān)于以術(shù)語“進襲性”和“侵襲性”來表達具有進襲性行為和不良預(yù)后的PitNETs存在很多混淆,。不同的臨床醫(yī)生對這些術(shù)語有不同的解釋，在文獻中經(jīng)常被互換和作同義詞使用。目前,，侵襲性由影像學(xué)和手術(shù)發(fā)現(xiàn)結(jié)果來定義,，而進襲性由臨床行為來定義。一般來說,，大多數(shù)垂體外科醫(yī)生認(rèn)為大的/巨大的PitNETs伴大量顱內(nèi)延伸是“進襲性”的,，且具有挑戰(zhàn)性的腫瘤。然而,，在組織學(xué)檢查中,，許多臨床無功能的巨大腫瘤屬于促性腺激素細(xì)胞PitNETs，增殖活性沒有增高,，與常見的非巨大無功能腫瘤無明顯區(qū)別,。對于垂體外科醫(yī)生來說，選擇合適的治療策略以成功治療這些影像學(xué)上“進襲性”但組織學(xué)上良性的腫瘤是很重要的,。第一步是通過經(jīng)蝶入路,、擴展入路或同時經(jīng)顱和經(jīng)蝶入路安全、高水平的手術(shù)切除腫瘤,。在經(jīng)過精確的組織學(xué)評估后,，對于殘留腫瘤應(yīng)考慮放療、藥物治療,、進一步手術(shù)或等待-觀察等輔助治療策略,。同時，盡管在診斷為進襲性PitNETs時通常呈大腫瘤,，腫瘤大小與進襲性行為并不一定相關(guān),。此外，手術(shù)的成功不僅僅取決于腫瘤的大小,。另一方面,，近年來的技術(shù)進步已經(jīng)在某些情況下實現(xiàn)了對侵襲海綿竇腫瘤的滿意、安全,、有效的切除,。很明顯，“積極的”手術(shù)切除侵襲海綿竇的腫瘤可以增加功能性PitNETs內(nèi)分泌緩解的機會,。但是,，侵襲性腫瘤，尤其是侵襲海綿竇的,，是手術(shù)切除不完全的主要原因,，也是決定復(fù)發(fā)的主要預(yù)后因素。雖然很難準(zhǔn)確定義,，但“侵襲性”是進襲性PitNETs的一個重要因素,，這已為法國預(yù)后分類所證實。

進襲性/難治性PitNETs的定義

雖然非常有必要,，但尚未建立一個廣泛認(rèn)可的可以預(yù)測不良預(yù)后的對進襲性PitNETs的定義,。到目前為止，已有一些建議定義侵襲性/難治性PitNETs,，以代表具有惡性潛力的腫瘤(表1),。

法國預(yù)后分類(表2)中2b級腺瘤，即侵襲性和增殖性腫瘤被認(rèn)為具有潛在惡性,。Dai等提出“難治性”垂體腺瘤[表現(xiàn)為:1)高Ki-67指數(shù)和快速生長;2)復(fù)發(fā)早,、頻率高;3)抵抗常規(guī)治療和/或TMZ挽救性治療;4)預(yù)后不良;5)未見腦脊髓或全身性轉(zhuǎn)移]來定義進襲性垂體腫瘤。在WHO 2017年的分類中,，生長迅速,、影像學(xué)上的侵襲性、Ki-67增殖指數(shù)高的腫瘤被稱為“高風(fēng)險”垂體腺瘤,。2018年,，ESE指南建議，在影像學(xué)上具有侵襲性腫瘤且腫瘤生長速度異?？斓幕颊?，或盡管采用了最佳標(biāo)準(zhǔn)治療(手術(shù)治療、放療和常規(guī)藥物治療),，但有與臨床相關(guān)腫瘤生長的患者,，應(yīng)考慮診斷為進襲性垂體腫瘤。在不同的報道中,，這些進襲性PitNETs的估計患病率有所不同,，從0.5到18%不等。

表2 Trouillas J等對預(yù)后的臨床病理分類,。

對進襲性行為和惡性轉(zhuǎn)變(為轉(zhuǎn)移性PitNETs)的預(yù)測

術(shù)語轉(zhuǎn)移性PitNETs(垂體癌)顯然僅限于具有明顯轉(zhuǎn)移的PitNETs,。然而，進襲性PitNETs的臨床病理特征與轉(zhuǎn)移性PitNETs相似,，沒有本質(zhì)上的區(qū)別,。Raverot等和Trouillas等報道了侵襲性PitNETs和轉(zhuǎn)移性PitNETs可能是“同一枚硬幣的兩面”。如前所述,，沒有任何組織學(xué)或影像學(xué)標(biāo)志物足以可靠地預(yù)測腫瘤行為,。此外，沒有明顯的證據(jù)表明遺傳異常與進襲性和/或轉(zhuǎn)移性垂體瘤有關(guān),。與種系突變相關(guān)的PitNETs(如AIP,、MEN1,、GPR101)被證明更具進襲性或耐藥性，但與更具進襲性行為無關(guān),。因此,，目前，應(yīng)在個體基礎(chǔ)上,，通過考慮腫瘤亞型,、增殖潛力和腫瘤侵襲評估，對潛在進襲性PitNETs的識別,。從臨床無功能性腫瘤到功能性腫瘤的任何分類轉(zhuǎn)換,，特別是從靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞腫瘤到明顯的庫欣病，以及從對藥物敏感的腫瘤到耐藥的腫瘤,，都應(yīng)提醒醫(yī)生注意進襲性(惡性)變變可能性,。

值得注意的是，進襲性PitNETs最常見的臨床表現(xiàn)是早期復(fù)發(fā),。腫瘤復(fù)發(fā)最重要的因素當(dāng)然是手術(shù)后殘留的腫瘤,。對于可切除(非侵襲性)PitNETs的手術(shù)治療，垂體外科醫(yī)生應(yīng)始終盡最大努力從根本上和安全地切除腫瘤,。對于不可切除的PitNETs,，包括侵襲性腫瘤，充分的組織學(xué)評估對于做出術(shù)后治療決定至關(guān)重要,。對于具有高增殖性標(biāo)志物(2b級)和/或進襲性亞型(WHO 2017)的殘留腫瘤,，早期誘導(dǎo)輔助治療和密切隨訪是必要的。

替莫唑胺(TMZ)治療

過去,，也就是在TMZ時代之前,，對進襲性和轉(zhuǎn)移性PitNETs沒有成熟的治療方法，預(yù)后較差(平均生存期約為2年),。功能性進襲性PitNETs通常對用于非進襲性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療反應(yīng)應(yīng)答不佳,。手術(shù)可能在改善局部腫塊占位效應(yīng)(如急性視力喪失或嚴(yán)重頑固性頭痛)或在一定程度上控制激素分泌亢進方面發(fā)揮了有限的作用。在標(biāo)準(zhǔn)療法失敗后,，ESE指南建議使用TMZ單藥療法作為進襲性和轉(zhuǎn)移性PitNETs的一線化療,。研究表明，該療法可改善有應(yīng)答者的總體預(yù)后,，并實現(xiàn)5年無進展生存率,。

TMZ是一種烷基化藥物，具有以下幾個特點,，包括口服可用性,、穿越血腦屏障的能力、普遍耐受性好,、不良反應(yīng)風(fēng)險低,。由于TMZ的抗腫瘤療效受到O6 -甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)(一種DNA修復(fù)酶)高水平活性的限制,，MGMT免疫組織化學(xué)高表達提示缺乏應(yīng)答反應(yīng)。DNA錯配修復(fù)(DNA mismatch repair, MMR)通路相關(guān)基因(包括MSH6)的突變也可能影響TMZ的抗腫瘤療效,。盡管如此,，還是有相當(dāng)多的例外。

在評估初始反應(yīng)之前,，建議開始TMZ治療3個周期。如果對TMZ治療有反應(yīng),，則繼續(xù)治療至少6個月,，而如果無反應(yīng)(影像學(xué)進展)，則應(yīng)立即終止TMZ治療,。TMZ治療在三種情況下得到改善:臨床無功能腫瘤,、同時給予放療和MGMT低免疫組織化學(xué)表達。由于高比例的患者在TMZ停用后表現(xiàn)出腫瘤進展,，且沒有其他循證治療可用,，如果觀察到有持續(xù)的治療益處，建議延長通常使用的6-12個月的治療時間,。TMZ治療的理想長度問題仍有待未來探索,。

另一方面，TMZ通常耐受性良好,，但據(jù)報道31%的患者出現(xiàn)骨髓抑制,。通常，減少劑量或延遲治療周期可使患者繼續(xù)治療,。在TMZ治療多年后,，也有報道血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但絕對風(fēng)險非常低,。

盡管初步結(jié)果令人鼓舞,，但最近的研究表明，TMZ治療僅在三分之一的患者中導(dǎo)致完全或部分影像學(xué)反應(yīng),，并且在許多患者中不能長期控制進襲性PitNETs,。此外，在包括日本在內(nèi)的大多數(shù)國家,，治療進襲性和轉(zhuǎn)移性PitNETs的國家保險不包括用TMZ治療,。

TMZ耐藥腫瘤的替代治療

在這一點上，沒有其他循證治療可用于進襲性和轉(zhuǎn)移性PitNETs,。ESE指南推薦與其他全身細(xì)胞毒性療法一起進行試驗,，但無法建議特定的方案。歷史上曾使用過多種細(xì)胞毒藥物,，包括洛莫司汀(CCNU),、5-FU等,，但沒有能提供長期控制。

一些病例報告表明,，與TMZ聯(lián)合使用其他藥物可能有用,。這些藥物包括TMZ和卡培他濱，貝伐單抗,，沙利度胺和BCNU,。已嘗試將VEGF靶向治療(貝伐單抗)作為單藥治療，并與TMZ聯(lián)合治療,，在少數(shù)患者中取得了一定程度的成功,。

正如在其他NET中所談到過的，肽受體放射性核素治療(PRRT),，主要是放射性標(biāo)記的生長抑素類似物,，可能是對TMZ耐藥的腫瘤的替代選擇。

在進襲性和轉(zhuǎn)移性PitNETs中研究的最新治療方案是免疫檢查點抑制劑(ICIs),。據(jù)報道,，在一些病例中，聯(lián)合使用伊匹單抗（ipilimumab）和納武單抗（nivolumab）治療具有影像學(xué)應(yīng)答,。未來提高ICI療效的可能性包括將ICIs與放療或靶向血管生成的藥物聯(lián)合使用,。

結(jié)論

進襲性PitNETs是一種異質(zhì)性腫瘤，通常難以預(yù)測,，且大多難以治療,。一般來說，它們是侵襲性和增殖性腫瘤,，復(fù)發(fā)早且頻繁,，對常規(guī)治療有耐藥性，且無轉(zhuǎn)移,。已經(jīng)表明沒有可靠地預(yù)測其進襲性行為的單一的形態(tài)學(xué)或組織學(xué)標(biāo)志物,。目前，通過考慮腫瘤亞型,、對腫瘤增殖性潛力和侵襲性評估,，對潛在進襲性PitNETs的識別應(yīng)基于個體基礎(chǔ)。

在治療方面,，TMZ被認(rèn)為是有前途的,，是進襲性和轉(zhuǎn)移性PitNETs的唯一治療選擇。然而,，最近的報道披露,，只有不到一半的患者對TMZ有反應(yīng)，而且TMZ沒有提供對許多進襲性PitNETs的長期控制,。有必要進一步建立一種多學(xué)科的方法來可靠地預(yù)測和成功地管理具有進襲性的PitNETs,。