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開發(fā)了在時(shí)間上、空間上準(zhǔn)確抑制“癲癇”發(fā)生的劃時(shí)代治療方法-在世界上首次證實(shí)了在猴子身上的有效性,,向臨床應(yīng)用大幅前進(jìn)-

 Wsz6868 2023-03-01 發(fā)布于浙江

プレスリリース

開發(fā)了在時(shí)間上,、空間上準(zhǔn)確抑制“癲癇”發(fā)生的劃時(shí)代治療方法-在世界上首次證實(shí)了在猴子身上的有效性,向臨床應(yīng)用大幅前進(jìn)-

刊登日期: 2023年2月28日更新

發(fā)表要點(diǎn)

  • 開發(fā)了大腦局部神經(jīng)細(xì)胞的異常興奮大范圍傳播,,引起痙攣和意識消失等的嚴(yán)重疾病癲癇1 )的劃時(shí)代的治療方法,。 驗(yàn)證了使用像開關(guān)一樣工作的人工受體2 )和對其起關(guān)鍵作用的獨(dú)自開發(fā)的人工藥劑,僅在出現(xiàn)癥狀時(shí)關(guān)閉癲癇病灶的神經(jīng)細(xì)胞活動以緩解癥狀的按需治療3 )的有效性,。 由于大腦的大小和復(fù)雜性與人類相近,,在同為靈長類的猴子中得到了治療效果,從而向臨床治療的應(yīng)用大幅度前進(jìn),。

發(fā)布概述

 量子科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)機(jī)構(gòu)(平野俊夫理事長,,以下簡稱“量研”)量子生命醫(yī)學(xué)部門量子醫(yī)科學(xué)研究所腦功能成像研究部(南本敬史組組長、宮川尚久客座研究員),、新潟大學(xué)(川嵜圭祐副教授),、京都大學(xué)(高田昌彥教授、井上謙一助教),、東京都立神經(jīng)醫(yī)院(東京都立) 信息通信研究機(jī)構(gòu)(鈴木隆文室長)等共同研究小組利用化學(xué)遺傳學(xué)4 )的方法,,開發(fā)出了僅在癲癇癥狀發(fā)生時(shí)抑制神經(jīng)活動的按需治療法,并成功地用猴子模型證實(shí)了其有效性,。

 癲癇是一種局部神經(jīng)細(xì)胞異常興奮在大腦大范圍傳播,,引起痙攣和意識消失等發(fā)作的嚴(yán)重疾病。 藥物療法和外科手術(shù)等治療方法有時(shí)也有可能阻礙正常的大腦功能,,需要只集中在癲癇病灶,,且只在發(fā)作時(shí)工作以抑制異常活動的按需治療,。 本研究使用通過基因操作導(dǎo)入的人工受體和只對其起作用的人工藥劑來操作神經(jīng)活動的被稱為化學(xué)遺傳學(xué)的方法,,探討了癲癇猴子模型中癲癇發(fā)作的治療效果。 如果將猴子的初級運(yùn)動區(qū)5 )視為假想的癲癇病灶,,用藥物引起異常興奮,,其活動就會廣泛傳播到大腦,引起全身性癲癇(額葉癲癇猴子模型),。 將人工受體導(dǎo)入該區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞,,在藥物引起的癲癇發(fā)生時(shí),,量研自行開發(fā)的人工藥物(右旋氯氮平; DCZ )6)經(jīng)確認(rèn),,僅需幾分鐘即可抑制癲癇的腦電圖和癥狀(圖1 ),。 迄今為止,化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)在腦病中的治療應(yīng)用僅限于以小鼠等小動物為對象的研究,。 此次,,通過與人類相同的靈長類、擁有高度發(fā)達(dá)的大腦的猴子確認(rèn)了其有效性,,可以說是今后臨床應(yīng)用向前邁進(jìn)的成果,。

 本研究活用了日本醫(yī)療研究開發(fā)機(jī)構(gòu)( AMED )“大腦與心靈的研究推進(jìn)計(jì)劃(戰(zhàn)略性國際腦科學(xué)研究推進(jìn)計(jì)劃、國際大腦)”“大腦科學(xué)研究戰(zhàn)略推進(jìn)計(jì)劃,、大腦專業(yè)計(jì)劃”以及JSPS科研經(jīng)費(fèi)中的部分成果,,于2023年2月28日(星期二) 19:00 (日本時(shí)間)刊登在“NatureCommunications”的在線版上。

本研究の概要図

圖1 :本研究概要圖

研究的背景和目的

 癲癇是一種局部神經(jīng)細(xì)胞異常興奮向大腦大范圍傳播,,引起痙攣和意識消失等的嚴(yán)重疾病,。 患者中約6-7成可以通過服藥控制癥狀,,但對于藥物無效的難治性癲癇患者,,即使稍微含有周邊部位,也會進(jìn)行切除病灶部分的外科治療,。 但是,,在病灶部附近具有運(yùn)動語言等重要功能的情況下,,也有可能因病灶部的切除而導(dǎo)致功能喪失,因此需要開發(fā)針對這種病例的有效的替代治療方法,。 本研究的目標(biāo)是,,應(yīng)用量研在世界上率先成功應(yīng)用于靈長類的化學(xué)遺傳學(xué)這一創(chuàng)新技術(shù),開發(fā)出出現(xiàn)癲癇癥狀時(shí)僅將病灶部位的異常神經(jīng)活動準(zhǔn)確抑制的按需治療法,。 化學(xué)遺傳學(xué)是利用遺傳學(xué)的方法將作為特定人工藥作用點(diǎn)的人工受體導(dǎo)入靶神經(jīng)細(xì)胞,,從而在每次全身投用人工藥時(shí),可以精確地只控制該細(xì)胞的活動幾個(gè)小時(shí)的技術(shù),。 此次,,作為額葉癲癇的猴子模型,將掌管運(yùn)動功能的初級運(yùn)動區(qū)設(shè)定為癲癇的假想病灶部位,,在該部位導(dǎo)入人工受體,,驗(yàn)證了通過投用人工藥劑是否能迅速且安全地抑制異常活動和癲癇發(fā)作,。

研究的手法和成果

 向兩只食蟹猴的左腦的初級運(yùn)動區(qū)(手支配區(qū)域)注入表達(dá)抑制性人工受體的病毒載體7 ),,6周后按照目標(biāo)用PET8)對初級運(yùn)動區(qū)人工受體的表達(dá)進(jìn)行了成像確認(rèn)。 接著,植入測量皮質(zhì)腦電圖的陣列電極9 ),,向運(yùn)動區(qū)注入微量的誘發(fā)癲癇的藥劑(長春新堿) (圖2 ),。

(左)人工受容體遺伝子をもったウイルスベクターの注入位置(ピンクの點(diǎn))の模式図。 (中)人工受容體に結(jié)合したPET薬剤から放射される信號の集積部位(緑)を示すPET畫像,。人工受容體の発現(xiàn)が一次運(yùn)動野で確認(rèn)できた,。(右)一次運(yùn)動野をカバーする脳波計(jì)測用アレイ

圖2 :對引入猴初級運(yùn)動區(qū)的人工受體成像,在其中心誘發(fā)癲癇

(左)帶有人工受體基因的病毒載體的注入位置(粉紅色點(diǎn))的示意圖,。 (中)顯示從與人工受體結(jié)合的PET藥劑放射的信號的聚集部位(綠色)的PET圖像。 人工受體的表達(dá)在初級運(yùn)動區(qū)得到確認(rèn),。 (右)示出覆蓋初級運(yùn)動區(qū)的腦電圖儀陣列電極的位置和癲癇誘發(fā)劑( OLINE )給藥位置的示意圖,。

 在注射了長春新堿的地方附近,不久就出現(xiàn)了被稱為棘波的癲癇腦電圖,,同時(shí)出現(xiàn)了左側(cè)運(yùn)動區(qū)支配的右手隨意運(yùn)動的癥狀(不自主運(yùn)動),。 幾分鐘后,發(fā)作蔓延到整個(gè)大腦皮質(zhì),,出現(xiàn)全身性痙攣,。 確認(rèn)這些癥狀后,通過極微量的肌肉注射給予人工受體激動劑DCZ后,,短短幾分鐘癲癇腦電圖和癲癇發(fā)作樣的癥狀就減弱了(圖3 ),。

脳波によるてんかんのモニタと「オンデマンド治療」の効果の一例

圖3 :腦電圖監(jiān)測癲癇與“按需治療”療效一例

(上)腦電圖強(qiáng)度圖。 從陣列電極上的64個(gè)位置記錄的皮質(zhì)表面電位的強(qiáng)度用顏色表示,。 從注入了癲癇誘發(fā)劑的部位,,捕捉到了高強(qiáng)度的腦電波向整體擴(kuò)散的情況。 另外,,投用人工藥劑DCZ后強(qiáng)度減弱,。 (下)從靠近誘發(fā)劑注入部位的電極記錄的腦電圖示例。 注入誘發(fā)劑后,,棘波→多棘波→多棘慢波復(fù)合,,腦電圖模式改變,波幅增加,,伴癲癇發(fā)作樣癥狀,。 給予DCZ后可以看到頻率較低的多棘波,但其也隨著時(shí)間消失,,癲癇發(fā)作樣行為的頻率也減少了,。

 研究了2只猴子共6次誘發(fā)癲癇和給予DCZ的治療效果。 在任何一種情況下,,癲癇腦電圖及癲癇發(fā)作樣的異常行為的頻率都會減少,,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也有明顯的效果。 此外,還確認(rèn)了在發(fā)揮其效果之前,,具有給藥后僅3分鐘以內(nèi)的速效(圖4 ),。

DCZと溶媒投與が及ぼす皮質(zhì)脳波とてんかん様行動への影響の比較

圖4 :比較dcz與溶劑給藥對皮質(zhì)腦電圖和癲癇樣行為的影響

(左)腦電波強(qiáng)度。 以給藥前的腦波強(qiáng)度為基礎(chǔ),,將腦波強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)化,,表示平均和標(biāo)準(zhǔn)誤差。 溶劑控制(藍(lán)色,,N=4)沒有變化,,但通過DCZ給藥3分鐘后,強(qiáng)度低于給藥前的95%置信區(qū)間,,明顯減弱(紅色,,N=6)。 (右)癲癇樣行為頻率,。 和左邊一樣,,表示標(biāo)準(zhǔn)化值的平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差。 同樣,,通過DCZ給藥,,3分鐘后頻率低于給藥前的95%置信區(qū)間,明顯減少,。

(左)腦電波強(qiáng)度,。 以給藥前的腦波強(qiáng)度為基礎(chǔ),將腦波強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)化,,表示平均和標(biāo)準(zhǔn)誤差,。 溶劑控制(藍(lán)色,N=4)沒有變化,,但通過DCZ給藥3分鐘后,,強(qiáng)度低于給藥前的95%置信區(qū)間,明顯減弱(紅色,,N=6),。 (右)癲癇樣行為頻率。 和左邊一樣,,表示標(biāo)準(zhǔn)化值的平均值和標(biāo)準(zhǔn)誤差,。 同樣,通過DCZ給藥,,3分鐘后頻率低于給藥前的95%置信區(qū)間,,明顯減少。

 另外,,人工藥劑DCZ的給藥本身對運(yùn)動和清醒狀態(tài)沒有影響,,另外,向初級運(yùn)動區(qū)導(dǎo)入人工受體的基因和DCZ給藥對大腦的激活沒有造成損傷(神經(jīng)細(xì)胞死亡和免疫應(yīng)答),可以確認(rèn)安全性得到了充分的保證,。

今后的發(fā)展

 本研究在額葉癲癇猴子模型中,,通過導(dǎo)入癲癇病灶神經(jīng)細(xì)胞的人工受體,即使在癲癇腦電圖向整個(gè)皮質(zhì)擴(kuò)散的危重狀態(tài)下,,也能有效地抑制發(fā)作,。 本成果是迄今為止只在小鼠等小動物中出現(xiàn)的化學(xué)遺傳學(xué)抑制發(fā)作,利用大腦大小和復(fù)雜性與人類相近,、同屬靈長類的猴子在世界上首次成功地進(jìn)行了概念實(shí)證,,并應(yīng)用于臨床治療 實(shí)際上,基因?qū)爰夹g(shù)的安全性,、DCZ的長期給藥的安全性等在轉(zhuǎn)移到臨床試驗(yàn)之前需要進(jìn)一步的努力,,但是通過PET進(jìn)行的基因?qū)氲拇_認(rèn)和表達(dá)水平的成像技術(shù)在原理上也適用于人類,在這一點(diǎn)上也顯示了應(yīng)用的可能性,。 另外,本研究中使用的化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)是量研在世界上率先成功應(yīng)用于靈長類的基礎(chǔ)技術(shù),,今后將與國內(nèi)外的研究機(jī)構(gòu)等共同,,展望10年內(nèi)的臨床治療應(yīng)用進(jìn)行研究。

用語解說

1 )癲癇 癲癇是一種突然失去意識,、沒有反應(yīng)等,,反復(fù)發(fā)生“癲癇發(fā)作”的疾病,患者數(shù)每100人中就有1人,,是誰都有可能患上的常見疾病之一,。 “癲癇發(fā)作”是由于大腦的一部分神經(jīng)細(xì)胞突然暫時(shí)發(fā)生異常的電活動(電發(fā)射)而引起的,根據(jù)電發(fā)射發(fā)生在大腦的哪個(gè)范圍表現(xiàn)出各種各樣的“發(fā)作癥狀”,。 但是癥狀基本上是暫時(shí)性的,,其特征是癲癇發(fā)作結(jié)束后恢復(fù)到原來的狀態(tài)。 治療是通過服用合適的抗癲癇藥物,,60~70%的患者可以抑制發(fā)作,,正常地過社會生活。 另一方面,,抗癲癇藥物無法抑制發(fā)作,,“難治性癲癇”可能需要多種抗癲癇藥物的調(diào)整和外科治療等專業(yè)的癲癇治療。 見厚生勞動省HP ( https://www.mhlw./kokoro/know/disease _ epilepsy.html) 2 )人工受體 通過向本來存在于生物體內(nèi)的受體(內(nèi)源性受體)中加入基因變異而制造的人工受體,。 通常,,在神經(jīng)細(xì)胞中,由于內(nèi)源性受體與神經(jīng)遞質(zhì)(配體)結(jié)合,,活動發(fā)生變化,。 另一方面,人工受體不與生物體內(nèi)存在的任何配體結(jié)合,只有特定的人工配體(激動劑)結(jié)合,,神經(jīng)活動發(fā)生變化,。 此次,作為神經(jīng)細(xì)胞的“開關(guān)”導(dǎo)入的人工受體具有抑制性(關(guān)閉開關(guān))功能,,由本研究小組開發(fā)的激動劑——十氯氮平( DCZ )結(jié)合,。 3 )按需治療 只有在可能出現(xiàn)癥狀,或者出現(xiàn)癥狀時(shí)才用藥來抑制癥狀的治療方法,。 4 )化學(xué)遺傳學(xué)( chemogenetics ) 這是通過基因變異等產(chǎn)生的人工受體和對存在于生物體內(nèi)的受體不起作用的人工激動劑的組合來操作神經(jīng)活動的研究方法,。 5 )初級運(yùn)動區(qū) 在左右大腦比較前方的區(qū)域,與另一側(cè)手腳等隨意運(yùn)動的表現(xiàn)相關(guān),,輸出運(yùn)動指令,。 6 )十氯氯氮平( Deschloroclozapine,簡稱DCZ ) 啟動人工受體的QST獨(dú)自開發(fā)的人工藥劑的名稱,。 作為激動劑,,現(xiàn)在效果最好。 詳情見2020年QST新聞稿( https://www.qst./site/press/42113.html ),。 7 )病毒載體 它是以向細(xì)胞導(dǎo)入基因?yàn)槟康?,利用病毒所具有的對?xì)胞的感染性,代替與致病性相關(guān)的基因,,嵌入了外來的目的基因,。 也應(yīng)用于基因治療。 8 ) PET 正電子斷層掃描( Positron Emission Tomography )的簡稱,。 向體內(nèi)給予用正電子核素( 11C,、13N、15O,、18F等)標(biāo)記的PET藥劑,,通過檢測從集聚在特定的身體部位或與體內(nèi)物質(zhì)結(jié)合的PET藥劑放射的正電子引起的伽馬射線,測定存在于體內(nèi)的生物體內(nèi)物質(zhì)的局部存在和量,,進(jìn)行圖像圖像顯示 此次,,使用放射性標(biāo)記了與人工受體結(jié)合的DCZ的[11C]DCZ作為PET藥劑,通過生物體確定了人工受體的表達(dá)范圍,。 9 )陣列電極 一種片狀電極,,留置在硬膜內(nèi)外,用于測量腦表面較大范圍內(nèi)多個(gè)位置的電信號,。 這次使用的是國立研究開發(fā)法人信息通信研究機(jī)構(gòu)未來ICT研究所大腦信息通信融合研究中心鈴木隆文室長開發(fā)的64個(gè)點(diǎn)上可以進(jìn)行記錄的電極,。 研究人員的評論 因?yàn)槭鞘褂煤镒舆M(jìn)行的疾病研究,所以在考慮到動物倫理的同時(shí)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn),。 目睹了與人類相近的猴子實(shí)際上可以抑制痙攣,,切實(shí)感受到了這種方法的有效性,。 我很高興為臨床應(yīng)用做出了貢獻(xiàn)。 今后也想一步一步接近被疾病困擾的各位的治療方法的確立,。

關(guān)于論文

標(biāo)題: chemo genetic attenuation of cortical seizures in nonhuman primates 作者: Naohisa Miyakawa1*,,Yuji Nagai1,Yukiko Hori1,,Koki Mimura1,,asumi ori hara 1,2,,Kei Oyama1,,Takeshi Matsuo3,ken-ichi id Toshiyuki Hirabayashi1,、Tetsuya Suhara6,、Masahiko Takada4、Makoto Higuchi1,、Keisuke Kawasaki7,、Takafumi Minamimoto1* 

 1.department of functional brain imaging,national institutes for quantum science and technology,,Chiba,,Japan  

2.Department of Neurosurgery,graduate school of medical and dental sciences,,Tokyo medical and dental university,,Tokyo,,Japan  3.Department of Neurosurgery,,Tokyo metropolitan neurological hospital,Tokyo,,Japan 

 4.Systems Neuroscience Section,,center for the evolutionary origins of human behavior,Kyoto University,,Aichi Japan  

5.center for information and neural networks,,national institute of information and communication s technology,Suita,,Japan 

 6.Institute for Quantum Life Science,,national institutes for quantum science and technology,Chiba,,Japan  

7.Department of Physiology,,Niigata university school of medicine,Niigata,,Japan *Corresponding authorsdoi:https://www./articles/s 41467-023-36642-6

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