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上次我們講到了FDA對(duì)新藥的嚴(yán)格監(jiān)管,，松緊尺度的拿捏是很難的事情。因?yàn)槟阋翘闪?，就?huì)留下大量的安全隱患,。要是太嚴(yán)了，新藥研發(fā)的速度太慢,，導(dǎo)致的問(wèn)題就是救命藥遲遲上不了市,，病人遲遲用不上。反正是時(shí)間拖得越長(zhǎng),，藥的價(jià)錢(qián)越貴,，這對(duì)病人也是很不利的。

如今的新藥研發(fā)是非常貴的,。往往是真金白銀花的像淌水一樣，很重要的一個(gè)原因就是現(xiàn)在研發(fā)藥物仍然是走的“神農(nóng)嘗百草”的模式,。這個(gè)模式簡(jiǎn)直就是在沒(méi)頭蒼蠅亂撞,。抗瘧疾藥物的研發(fā)過(guò)程就是一個(gè)典型的案例,。

人類(lèi)對(duì)于瘧疾這種疾病一點(diǎn)都不陌生,，這是一種熱帶病，俗稱(chēng)叫“打擺子”?，F(xiàn)在英語(yǔ)里這個(gè)詞來(lái)自意大利文,，本意是“懷空氣”，古代歐洲人就已經(jīng)意識(shí)到,，這種病多半出在溫暖潮濕的地方,，那里到處都是山嵐瘴氣。我國(guó)古代大致也是這么認(rèn)為的,。

漢武帝南征閩越的時(shí)候曾經(jīng)碰到過(guò)瘧疾的大范圍流行,。歷史上記載：“瘴癘多作,，兵未血刃而病死者十二三”。東漢伏波將軍馬援征交趾,，也碰上了瘧疾的流行,，所謂“軍吏經(jīng)瘴疫死者十四五”。清朝乾隆年間好幾次和緬甸發(fā)生了戰(zhàn)爭(zhēng),，都因?yàn)榀懠驳拇竺娣e流行而受到嚴(yán)重挫折,。有時(shí)竟會(huì)“及至未戰(zhàn)，士卒死者十已七八”,。好多病人出現(xiàn)了陣發(fā)性地顫栗,、發(fā)熱、冒冷汗,。而且是一陣一陣的,，有明顯的周期性。用不了多久,，人就死了,。

馬其頓的亞歷山大大帝可以說(shuō)是雄才大略，當(dāng)年是統(tǒng)一希臘,，征服埃及,，橫掃中東，一直打到印度河流域,。最后就是因?yàn)榈昧睡懠?，最后死在了前方軍營(yíng)里。

同樣是雄才大略的帝王,，康熙皇帝1693年也得了瘧疾,，而且病情嚴(yán)重。什么丸散膏丹,，吃下去全不管用,。據(jù)說(shuō)高手在民間，張榜招賢也沒(méi)能找來(lái)幾個(gè)管用的,。來(lái)的醫(yī)生倒是不少,，聽(tīng)說(shuō)要經(jīng)過(guò)4位大臣親身試藥，嚇跑了一大半,?？滴趸实垡膊桓抑苯映悦耖g進(jìn)獻(xiàn)的藥，萬(wàn)一有個(gè)反清復(fù)明的歹人送了毒藥如何是好呢,？總有刁民要害朕嘛,。民間的大夫們也不傻啊，萬(wàn)一哪位大人吃出了問(wèn)題，小命不保啊,。

當(dāng)然,，也沒(méi)全跑光，還留下一些膽子大的,，也開(kāi)了點(diǎn)藥方子,，4位大人以身試藥，上吐下瀉,，弄得差點(diǎn)把命搭上,。

倒是有位和尚弄了一桶水，對(duì)著這桶水又是念經(jīng)又是磕頭,，折騰了一通,。4位大人喝下去倒是沒(méi)什么不良反應(yīng)。送到后邊讓有瘧疾的病人喝了試試,，結(jié)果完全沒(méi)效果,，拿板子把這個(gè)和尚打跑了。

最后還是靠法國(guó)傳教士洪若翰進(jìn)獻(xiàn)金雞納樹(shù)皮,，治好了康熙帝的瘧疾,。法王路易十四的王子得了瘧疾，就是靠金雞納霜治好的,，傳教士們心里有數(shù),。康熙管這種藥叫“圣藥”,，可見(jiàn)有多重視,。康熙皇帝跟著外國(guó)傳教士學(xué)了不少西方的知識(shí),，對(duì)那時(shí)候的西方醫(yī)學(xué)多少是了解一點(diǎn)的,。

后來(lái)康熙皇帝自己經(jīng)常給大臣開(kāi)金雞納霜，自己在宮里做實(shí)驗(yàn),，掌握了給藥的劑量,。你別說(shuō)，康熙皇帝在這方面還真是很認(rèn)真的,。

康熙51年，江寧織造曹寅得了瘧疾,，當(dāng)時(shí)搞不到金雞納霜,，蘇州織造李煦是曹寅的大舅子。他給康熙皇帝上了密折,，曹寅快病死了,，請(qǐng)求皇上給點(diǎn)圣藥救命。曹寅那是康熙的發(fā)小兒,，從小一起長(zhǎng)大,。得到消息以后,，康熙馬上派六百里加急帶著金雞納霜往江寧一路狂奔。

但是,，金雞納霜送到江寧織造府的時(shí)候,，曹寅已經(jīng)去世了，這藥沒(méi)趕上,。打開(kāi)康熙在密折上的批復(fù),，康熙皇帝把這種藥的詳細(xì)使用方法以及對(duì)應(yīng)的癥狀都寫(xiě)的很清楚。特別叮囑,，萬(wàn)一癥狀不對(duì),，不是瘧疾，那是千萬(wàn)不能服用的,。而且特別叮囑,，別亂吃補(bǔ)藥，那都是騙人的,。在批復(fù)的末尾連寫(xiě)了4個(gè)“萬(wàn)囑”,，可以說(shuō)是千叮嚀萬(wàn)囑咐?？磥?lái)康熙皇帝是了解金雞納霜副作用的,，也了解民間醫(yī)生們的真實(shí)水平。當(dāng)然,，這也是他的真情流露,，對(duì)這個(gè)發(fā)小兒還是非常關(guān)心的。

那么這種金雞納樹(shù)皮到底是個(gè)什么東西呢,？這種藥物的具體起源已經(jīng)不可考了,，反正是來(lái)自于南美的印第安人。印第安人用金雞納樹(shù)的樹(shù)皮來(lái)治療高熱,，其實(shí)也就是瘧疾,。瘧疾病人會(huì)渾身顫抖，金雞納樹(shù)皮也有緩解的效果,。因?yàn)檫@種樹(shù)皮非常的苦,，通常都要摻進(jìn)糖水喝下去。

傳說(shuō)是西班牙駐秘魯總督的夫人得了瘧疾,，眼看命保不住了,。打聽(tīng)到當(dāng)?shù)厝擞幸环N祖?zhèn)髅胤剑瑥拇罄线h(yuǎn)的地方弄了一點(diǎn)金雞納樹(shù)的樹(shù)皮,，磨成粉,。這東西太難吃，不泡在酒里根本沒(méi)法往下咽，混在葡萄酒里給夫人喝下去,，很快夫人的病就好了,。

1640年，總督的保健醫(yī)生跟著總督夫人回西班牙,。帶著一大箱樹(shù)皮回了歐洲,，準(zhǔn)備賣(mài)個(gè)好價(jià)錢(qián)。后來(lái)這種樹(shù)皮在歐洲很流行,。要么叫“伯爵夫人粉劑”,。要么就叫“耶穌會(huì)士粉劑”。反正名字是五花八門(mén),，反正也不知道有效成分,，名字也就是一片混亂。

好在這個(gè)情況引起了分類(lèi)學(xué)家林奈的注意,，1742年,，林奈以總督夫人的姓氏命名了這種植物。這就是金雞納樹(shù)這個(gè)名字的由來(lái),。有人考證,，林奈拼寫(xiě)人家姓氏的時(shí)候，漏掉了一個(gè)h,，鬧了半天是個(gè)錯(cuò)別字?，F(xiàn)在也有人考證，總督夫人這個(gè)故事不可靠,，其實(shí)在1571年,，耶穌會(huì)的傳教士們就已經(jīng)知道有這種神秘的樹(shù)皮了。

不管怎么說(shuō),，名稱(chēng)上的各種混亂被林奈終結(jié)了,。但是醫(yī)學(xué)上的濫用并沒(méi)有結(jié)束，當(dāng)時(shí)歐洲人幾乎把金雞納樹(shù)皮當(dāng)做了治療發(fā)熱的萬(wàn)能靈藥,，其實(shí)金雞納樹(shù)皮僅僅對(duì)瘧疾引起的發(fā)熱是有效的,。其他的病不管用。

現(xiàn)在我們知道,，金雞納樹(shù)皮之中有很多的生物堿,，占了7~10%。1820年法國(guó)藥劑師卡旺圖和佩爾蒂埃合作,，從金雞納樹(shù)皮之中分離出了奎寧,。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，這個(gè)奎寧才是金雞納樹(shù)皮之中唯一能對(duì)付瘧疾的有效成分,。但是并不是每一種金雞納樹(shù)皮都含有奎寧，1865年，英國(guó)人偷偷摸摸的從秘魯偷運(yùn)了一批奎寧含量非常高的樹(shù)種子,，后來(lái)這批樹(shù)種子被荷蘭人高價(jià)收購(gòu),，在爪哇殖民地大量栽種。這個(gè)地方就成了全世界主要的金雞納霜的產(chǎn)區(qū),。

那么人為什么會(huì)得瘧疾呢,？1880年，拉維朗在阿爾及利亞的帳篷里用顯微鏡觀察瘧疾病人血液的時(shí)候,，發(fā)現(xiàn)了一種非常小的蟲(chóng)子,，這是一種單細(xì)胞的生物，瘧疾正是這東西在搗鬼,。人體里怎么會(huì)與有這東西呢,？他確定這東西不是由人傳給人的，他沒(méi)有找到真正的傳播途徑,。

解開(kāi)這個(gè)謎的是熱帶病之父萬(wàn)巴德和羅斯,。羅斯從1892年開(kāi)始研究瘧疾，萬(wàn)巴德告訴他,，法國(guó)的拉韋朗在瘧疾病人的血液里發(fā)現(xiàn)了一種單細(xì)胞的瘧原蟲(chóng),。應(yīng)該是這種蟲(chóng)子導(dǎo)致了瘧疾。但是不知道這個(gè)蟲(chóng)子是怎么傳染的,。1895年,，羅斯開(kāi)始在印度研究瘧疾的傳播，他一直在尋找蚊子和瘧原蟲(chóng)之間的關(guān)系,，但是他一直沒(méi)成功,。直到1897年，他成功地在蚊子的肚子里找到了瘧原蟲(chóng),。1898年,，羅斯在鳥(niǎo)類(lèi)的血液里發(fā)現(xiàn)了著色胞囊，而且在蚊子的唾液里發(fā)現(xiàn)了瘧原蟲(chóng),。1902年羅斯拿到了諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),，拉韋朗1907年也拿了諾貝爾獎(jiǎng)。都是因?yàn)閷?duì)瘧疾的研究,。

瘧疾是依靠一種叫做按蚊的蚊子傳播的,。所以瘧疾從熱帶到溫帶都有分布。溫帶的夏天是瘧疾高發(fā)時(shí)期,，這個(gè)時(shí)期降水多,，天氣熱，適合蚊子生長(zhǎng)繁殖,。到了冬天,，蚊子們就銷(xiāo)聲匿跡了,，瘧疾的傳播也就呈現(xiàn)出周期性。但是在熱帶地區(qū),，蚊子常年都可以生存,，瘧疾也就一年四季都不停的在傳播。所以瘧疾疫情在熱帶地區(qū)更嚴(yán)重,。

其實(shí)啊,，瘧原蟲(chóng)不止一種，也分不同的型號(hào),?？滴趸实鄣玫寞懠彩菍儆凇伴g日瘧原蟲(chóng)”，隔天就來(lái)一次,，每次兩個(gè)小時(shí),，難受的康熙皇帝要死要活的。這還不算最厲害的,，最厲害的叫“惡性瘧原蟲(chóng)”,，這家伙是沒(méi)完沒(méi)了的折騰。這也是死亡率最高的一種了,。稍微輕一點(diǎn)的是三日瘧原蟲(chóng),，72小時(shí)來(lái)一次，死亡率比較低,。不管輕還是重,，反正都不好對(duì)付。

瘧疾為什么有這種周期性呢,？也就是一陣一陣“打擺子”,。主要跟瘧原蟲(chóng)的生活史關(guān)系。瘧原蟲(chóng)潛伏在蚊子的嘴里,，蚊子嘴就像是一根針,。扎進(jìn)人的皮膚吸血，于是瘧原蟲(chóng)就這么進(jìn)了人體,。隨著血液循環(huán)進(jìn)入肝臟,。在肝細(xì)胞內(nèi)快速的分裂繁殖，這個(gè)過(guò)程叫分裂生殖,。

瘧原蟲(chóng)是個(gè)單細(xì)胞生物,，內(nèi)部有細(xì)胞核，分裂生殖首先是細(xì)胞核分裂成了好多個(gè),，細(xì)胞還沒(méi)分裂,，這個(gè)時(shí)候就叫做“裂殖體”，然后每個(gè)細(xì)胞核帶著一部分細(xì)胞質(zhì)分家單過(guò),，這時(shí)候就叫裂殖子,。裂殖子大量進(jìn)入血液,。一個(gè)個(gè)都鉆進(jìn)了紅細(xì)胞里。進(jìn)了紅細(xì)胞,，人就稍微舒服一點(diǎn),。在紅細(xì)胞里發(fā)育生長(zhǎng)，繼續(xù)分裂繁殖,，大量裂殖子從紅細(xì)胞里鉆出來(lái)，這一出來(lái),，人體就會(huì)發(fā)高燒,，渾身顫栗。然后這些裂殖子會(huì)再入侵更多的紅細(xì)胞,，藏起來(lái)了,，于是人就感覺(jué)稍好一點(diǎn)。就這么循環(huán)往復(fù),，人也就不斷地“打擺子”,。它們這么折騰，這人受得了嗎,？

瘧原蟲(chóng)不僅會(huì)無(wú)性生殖,，還會(huì)有性生殖。在蚊子體內(nèi)就是有性生殖的,，兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)最后進(jìn)入了蚊子的唾液,，做好了入侵人體的準(zhǔn)備。所以瘧原蟲(chóng)的行為模式非常的復(fù)雜,，而且它會(huì)躲在細(xì)胞里避免被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn),，這就是瘧疾很難對(duì)付的原因。

在20世紀(jì)初,，奎寧幾乎是對(duì)付瘧疾的唯一手段,。化學(xué)合成技術(shù)要等到1944年采取的突破,，即便如此,，化學(xué)合成奎寧還是很麻煩，很貴,。所以從植物中提取才是主流,。主要是荷蘭控制了金雞納樹(shù)資源，英國(guó)人在印度也種了一些,，但是效果不好,。荷蘭沒(méi)有大規(guī)模生產(chǎn)奎寧的能力，于是和德國(guó)人進(jìn)行合作,，但是一戰(zhàn)開(kāi)打以后,，德國(guó)人就斷了來(lái)源,。協(xié)約國(guó)逼著荷蘭對(duì)德國(guó)搞禁運(yùn)，德國(guó)奎寧產(chǎn)業(yè)全都完蛋了,，逼得德國(guó)去找替代品,。

我們發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)抗擊瘧疾的歷史就是跟戰(zhàn)爭(zhēng)緊密聯(lián)系在一起的,。每次突破都和戰(zhàn)爭(zhēng)有關(guān)系,。因?yàn)榀懠驳脑谲婈?duì)中大范圍流行是會(huì)嚴(yán)重影響戰(zhàn)斗力的，所以軍方往往是特別的重視,。德國(guó)的拜爾藥廠承擔(dān)了開(kāi)發(fā)抗瘧藥物的任務(wù),。他們研發(fā)出了阿的平，這是一種黃色的小藥片,，是從染料之中篩選出來(lái)的,。德國(guó)的染料工業(yè)發(fā)達(dá)，簡(jiǎn)直是一招鮮吃遍天,，好多染料轉(zhuǎn)行變成了藥品,，為了治個(gè)病，把自己染得五顏六色的也是常見(jiàn)的事兒,。

到了第二次世界大戰(zhàn),，金雞納樹(shù)的主要種植區(qū)印尼被日本占領(lǐng)，歐洲各國(guó)就斷了原料來(lái)源,。于是紛紛開(kāi)始研發(fā)新的抗瘧藥物,。美國(guó)人主要還是依靠阿的平，每人都帶著這種黃色的小藥片,。但是美國(guó)人通常都不愛(ài)吃這玩意兒,。因?yàn)檫@東西本來(lái)是個(gè)染料，吃了以后,，皮膚會(huì)變黃,，臉上不好看。人家一問(wèn),，臉怎么黃啦,？防冷涂的蠟！這不像話,。太平洋戰(zhàn)區(qū)瘧疾疫情特別嚴(yán)重,，麥克阿瑟對(duì)此有過(guò)形容，三分之一打擺子,，三分之一在治病恢復(fù),，三分之一上戰(zhàn)場(chǎng)。非戰(zhàn)斗減員太厲害了,。日本人也好不到哪里去,，他們雖然掌握大批原料,，但是造不出奎寧。也是干瞪眼沒(méi)轍,。瓜島戰(zhàn)役,，瘧疾就沒(méi)少扯后腿。

美軍一度以為是士兵不愿意吃藥導(dǎo)致的,。但是后來(lái)發(fā)現(xiàn)士兵們還是老老實(shí)實(shí)的把阿的平吃下去了,，醫(yī)生們?cè)诓∪说难豪锿瑫r(shí)發(fā)現(xiàn)了阿的平成分和瘧原蟲(chóng)。這說(shuō)明啥,？說(shuō)明人家瘧原蟲(chóng)根本就不怕,。耐藥性瘧原蟲(chóng)出現(xiàn)了，這可麻煩大了,。