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作者：Sophia
導讀：乳腺癌是女性最常見的癌癥,，也是癌癥死亡的第三大原因，可分為幾種分子亞型,。每種亞型都有不同的臨床特征,、遺傳特征和治療指南。雖然這種疾病可能是遺傳性的,，具有BRCA1等基因的遺傳突變,，但大多數(shù)乳腺癌病例是由一生中獲得的非遺傳突變引起的體細胞缺失。
近日,，香港大學李嘉誠醫(yī)學院的研究小組發(fā)現(xiàn),，腫瘤抑制基因AKTIP的體細胞缺失可促進管腔內(nèi)乳腺癌的發(fā)展和對內(nèi)分泌治療的抵抗力。研究論文“AKTIP loss is enriched in ERα-positive breast cancer for tumorigenesis and confers endocrine resistance”發(fā)表在期刊《Cell Reports》上,。
https:///10.1016/j.celrep.2022.111821
研究背景
01
根據(jù)乳腺癌的50個基因（PAM50）的 mRNA 表達可以分為 5 種內(nèi)在分子亞型,，包括管腔 A、管腔 B,、基底（三陰性）,、人表皮生長因子受體 2（HER2）富集和正常樣，這些亞型具有獨特的組織病理學特征,、臨床表現(xiàn)和對全身治療的反應,。除了不同的基因表達模式外，乳腺癌樣本的基因組分析還揭示了體細胞畸變模式,，這些模式富集了該疾病的特定分子亞型,。
管腔乳腺癌表達一種稱為雌激素受體α（ERα）的激素受體，是最常見的亞型，占所有乳腺癌病例的60-70%,。由于癌細胞表達促進癌癥發(fā)展的ERα,，因此通過治療劑（內(nèi)分泌治療）靶向ERα是管腔乳腺癌治療的基石。
然而,，最初對內(nèi)分泌治療有反應的管腔乳腺癌患者中有三分之一最終對治療產(chǎn)生耐藥性,。在大約55%的管腔乳腺癌病例中觀察到AKTIP基因的缺失。盡管發(fā)生率很高,，但基因缺失的后果尚不清楚,。
研究結(jié)果
02
通過使用乳腺癌細胞系、臨床樣本,、小鼠模型和癌癥患者來源的類器官的多組學和分子生物學方法,，研究小組發(fā)現(xiàn)AKTIP基因的缺失通過增加ERα的蛋白表達水平來促進乳腺癌。與在這些實驗模型中觀察到的促癌后果一致,，通過對患者數(shù)據(jù)的分析表明,，缺失AKTIP基因的管腔乳腺癌患者的生存率更差。
重要的是,，丟失AKTIP的乳腺癌細胞對內(nèi)分泌治療具有抵抗力,。這種內(nèi)分泌抵抗是由于另一種生存途徑JAK2 / STAT3的同時激活，它代表了當ERα被抑制時,，癌細胞使用的另一種逃逸途徑?；谶@一發(fā)現(xiàn),，研究小組進一步發(fā)現(xiàn)，通過添加JAK2 / STAT3抑制劑來阻斷這種替代逃逸途徑可以克服耐藥性,。
這項研究確定了管腔乳腺癌的新驅(qū)動畸變以及針對AKTIP基因缺失的乳腺腫瘤的治療可能性,。
研究意義
03
總而言之，這項研究提供了明確的證據(jù)表明,，AKTIP的缺失是管腔乳腺癌的預后和治療相關(guān)的染色體突變,。關(guān)于JAK2/STAT3抑制劑是否可以逆轉(zhuǎn)AKTIP缺失引起的內(nèi)分泌耐藥，有待進一步的研究,。
來自腫瘤DNA分析的基因組數(shù)據(jù)越來越多地指導癌癥護理,，其中可以根據(jù)癌癥患者的基因狀態(tài)制定量身定制的治療。這種精準醫(yī)學方法可以有效地殺死腫瘤細胞,，毒副作用更小,。將AKTIP基因狀態(tài)作為預測性生物標志物，可以完善管腔內(nèi)乳腺癌的治療策略,。
參考資料：
https:///news/2023-02-tumor-suppressive-gene-boosts-personalized-treatment.html
https:///10.1016/j.celrep.2022.111821
注：本文旨在介紹醫(yī)學研究進展,，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導,，請至正規(guī)醫(yī)院就診,。
