一,、個(gè)體化血糖控制目標(biāo)

1.葡萄糖透析液：目前常用的腹膜透析液為傳統(tǒng)的葡萄糖透析液,，透析液中葡萄糖的濃度是葡萄糖生理濃度的14~40倍，此種高葡萄糖濃度透析液不利于糖尿病PD患者的血糖控制，易損傷腹膜結(jié)構(gòu)與功能,。葡萄糖透析液留腹4~6 h后,，50%~80%葡萄糖被吸收入血^［4］。研究者采用持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（continuous glucose monitoring,，CGM）觀察發(fā)現(xiàn),，糖尿病PD患者餐后血糖升高，尤其是在進(jìn)食前進(jìn)行PD液體交換時(shí)更加明顯^［5］,。糖尿病PD患者出現(xiàn)餐后血糖波動(dòng)的原因可能與以下機(jī)制有關(guān),，包括腹膜對(duì)透析液中葡萄糖的吸收；胰島對(duì)葡萄糖反應(yīng)性降低,，胰島素分泌延遲,；胰島素抵抗。研究者在腹膜平衡試驗(yàn)（peritoneal equilibration test,，PET）期間,，發(fā)現(xiàn)血糖變化與腹膜葡萄糖吸收有關(guān)，表明腹膜葡萄糖吸收是餐后血糖升高的原因^［5］,；同時(shí),，患者胰島素分泌減少，可以考慮在腹膜透析液交換中使用胰島素^［5］,。胰島素抵抗也參與餐后血糖升高^［6］,。向PD溶液中添加胰島素或皮下注射短/速效胰島素，使得糖尿病PD患者的胰島素反應(yīng)模式更接近非糖尿病患者,，也可能有利于血糖控制,。鑒于PD后進(jìn)餐導(dǎo)致高血糖波動(dòng)，建議盡量將換液時(shí)間緊鄰進(jìn)餐時(shí)間之前,，遵循胰島素注射-換液-進(jìn)餐的順序,。

2.艾考糊精透析液：是1種高分子量水溶性葡萄糖聚合物的混合物，經(jīng)靜脈注射后不會(huì)導(dǎo)致高血糖和高胰島素血癥,。PD時(shí),，艾考糊精主要通過對(duì)流的方式從淋巴管或腹膜組織進(jìn)入血液循環(huán)，吸收緩慢,，導(dǎo)致較低的能量負(fù)荷,。研究結(jié)果顯示，使用艾考糊精（29 g）的碳水化合物吸收（吸收百分比20%）顯著低于使用4.25%葡萄糖（62 g,，吸收百分比86%）的患者^［7］。因艾考糊精代謝產(chǎn)生的麥芽糖能干擾基于葡萄糖脫氫酶吡咯喹啉醌技術(shù)的血糖檢測(cè)結(jié)果,，在使用艾考糊精進(jìn)行PD的糖尿病患者中,，使用基于葡萄糖脫氫酶吡咯喹啉醌方法獲得的血糖測(cè)量值高于真實(shí)值^［8］，從而可能掩蓋嚴(yán)重的低血糖。因此,，該類患者如需監(jiān)測(cè)血糖應(yīng)使用基于葡萄糖特異性的檢測(cè)系統(tǒng)（如葡萄糖氧化酶法,、己糖激酶法等）。

3.氨基酸透析液：氨基酸透析液是另1種不含葡萄糖的腹膜透析液,，尤其適用于長(zhǎng)期PD營(yíng)養(yǎng)不良的糖尿病患者^［9］,。PD患者每日損失3~4 g氨基酸和4~15 g蛋白質(zhì)，1.1%氨基酸透析溶液的1次交換足以補(bǔ)償這些損失并改善氮平衡^［10］,。使用1.1%的氨基酸透析液停留6 h后吸收的氨基酸量為約16 g,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于使用常規(guī)葡萄糖溶液停留6 h后的腹膜氨基酸損失量（0.7±0.1）g。

1.腹膜透析前后胰島素代謝變化：胰島素是由胰腺β細(xì)胞分泌的1種含51個(gè)氨基酸的肽類激素,，相對(duì)分子質(zhì)量約6 000 Da，其半衰期比較短（約3~5 min）,，在禁食狀態(tài)下胰島素也是以0.5~1.0 U/h的分泌速率連續(xù)分泌,，進(jìn)餐后胰島素分泌增加3~10倍，胰島素總分泌量約18~32 U/d,。生理狀態(tài)下,，胰島β細(xì)胞分泌的內(nèi)源性胰島素約40%~50%通過首過效應(yīng)在肝臟代謝，而30%~80%的全身胰島素到達(dá)腎臟,，在腎小球過濾,，隨后在近端小管細(xì)胞中代謝。對(duì)于糖尿病患者,，腎臟是外源性胰島素的主要代謝器官,。

在慢性腎功能衰竭患者中，胰島素的分泌和清除均發(fā)生改變,。當(dāng)估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）<50 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1時(shí),，非糖尿病患者開始出現(xiàn)胰島素抵抗。此時(shí),，胰島素代償分泌,，以高胰島素血癥為代價(jià)維持正常血糖，尿毒癥患者透析前,，胰島素敏感性下降多達(dá)60%^［11］,。隨著腎功能衰竭的進(jìn)展，胰島素清除率也降低,。當(dāng)eGFR<20 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1時(shí),，胰島素清除率的降低通過近端小管細(xì)胞攝取胰島素的增加來補(bǔ)償。此外,，尿毒癥患者肝臟或肌肉組織中的胰島素分解代謝也會(huì)減少,，所有這些因素都有助于增加血漿中胰島素水平,。胰島素清除和分解代謝的減少，尤其是在胰島素未降低的糖尿病患者中會(huì)增加嚴(yán)重和癥狀性低血糖的風(fēng)險(xiǎn),。對(duì)于采用胰島素治療的穩(wěn)定糖尿病ESRD患者,，應(yīng)建議減少胰島素劑量以避免低血糖^［12］。當(dāng)eGFR為10~50 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1時(shí)減少胰島素劑量的25%,，當(dāng)eGFR<10 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1時(shí)減少50%,。

透析治療可以改善尿毒癥相關(guān)胰島素抵抗。研究者比較了血液透析與PD這2種不同透析方式的效果,，證實(shí)PD可以改善尿毒癥患者的胰島素抵抗,，但是甘油三酯和膽固醇呈增加趨勢(shì)，對(duì)伴有動(dòng)脈硬化性疾病的患者產(chǎn)生不利影響^［13］,。心血管并發(fā)癥是ESRD糖尿病患者死亡的最重要原因,，延遲透析治療或透析不足可能通過長(zhǎng)期胰島素抵抗加重動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。胰島素缺乏的2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,，T2DM）合并ESRD患者需要開始胰島素治療，開始基礎(chǔ)胰島素10~12 U/d,，并根據(jù)選定的血糖目標(biāo)進(jìn)一步滴定是安全有效的^［14］,。

2.胰島素的選擇：糖尿病合并ESRD患者的血糖變異性大，極易發(fā)生低血糖或高血糖,。高達(dá)19.2%的糖尿病ESRD患者在開始透析前1年發(fā)生過低血糖,，PD開始后第1年低血糖的發(fā)生率降低7.6%^［15］。糖尿病ESRD患者易發(fā)生低血糖的原因主要有胰島素清除率降低,、腎臟糖異生減少,、營(yíng)養(yǎng)不良和降糖藥的應(yīng)用等。而高血糖的發(fā)生還和高葡萄糖濃度的腹膜透析液有關(guān),，在采用CGM的小型研究中發(fā)現(xiàn),，與使用含1.36%濃度或不含葡萄糖的溶液相比，使用含2.27%~3.8%葡萄糖濃度的腹膜透析液會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重和持續(xù)的高血糖^［16］,。因此,，胰島素的臨床合理應(yīng)用與及時(shí)調(diào)整就顯得尤為重要。

理論上,，所有的胰島素制劑均可用于CKD患者,。但是，需要根據(jù)患者個(gè)體情況,，調(diào)整胰島素類型和劑量,，在降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，達(dá)到血糖控制目標(biāo),。目前常用的胰島素有中長(zhǎng)效胰島素,、短效胰島素和速效胰島素,。長(zhǎng)效胰島素類似物作為基礎(chǔ)胰島素，包括甘精胰島素,、地特胰島素、德谷胰島素,。低精蛋白鋅人重組胰島素是中效胰島素,，普通胰島素是短效胰島素。速效（超短效）胰島素類似物包括賴脯胰島素,、門冬胰島素,、谷賴胰島素等。預(yù)混胰島素為含有固定百分比的中效胰島素和速效或短效胰島素,。

胰島素類似物是人胰島素的衍生分子,，其藥理學(xué)特性使之治療糖尿病ESRD具有優(yōu)勢(shì)，可以減少血糖漂移和低血糖風(fēng)險(xiǎn),，從而改善血糖控制,。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，各類基礎(chǔ)胰島素的降糖效果無明顯差異^{［17, 18］},。德谷胰島素對(duì)血糖變異性的影響較低,，較少發(fā)生癥狀性低血糖和嚴(yán)重低血糖，優(yōu)于甘精胰島素^{［19, 20］},。1項(xiàng)納入1 846例1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的研究顯示,，與甘精胰島素和地特胰島素相比,，德谷胰島素治療組的基礎(chǔ)胰島素劑量和總?cè)找葝u素劑量均顯著降低，而且德谷胰島素治療組的夜間低血糖發(fā)生也顯著減少^［20］,。1項(xiàng)T2DM患者采用德谷胰島素與甘精胰島素U300治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示,，德谷胰島素癥狀性低血糖的發(fā)生率為17.8%，嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率為0.5%,；而甘精胰島素癥狀性低血糖的發(fā)生率為24.8%,，嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率為2.7%^［19］。此外,，與甘精胰島素相比,，地特胰島素在降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)^［21］及體重增加^［18］方面具有一定優(yōu)勢(shì)。1項(xiàng)基于真實(shí)世界的觀察性研究顯示,，T2DM患者的全因死亡率與基礎(chǔ)胰島素選擇之間存在關(guān)聯(lián),，調(diào)整潛在混雜因素后，與甘精胰島素相比,，地特胰島素的死亡率更低^［22］,。

對(duì)于餐時(shí)胰島素,，目前沒有明確的首選胰島素。但是,，與短效胰島素相比,，速效胰島素因其生理藥代動(dòng)力學(xué)特征，低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低^［23］,。腎臟損傷對(duì)速效胰島素類似物的藥代動(dòng)力學(xué)（如暴露,、最大濃度或到達(dá)最大濃度的時(shí)間）無明顯影響。有研究者對(duì)CKD（包括血液透析）和T1DM或T2DM患者采用賴脯胰島素與常規(guī)人胰島素治療情況進(jìn)行比較,，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，與人胰島素相比，賴脯胰島素起效更快,、峰值濃度更高和作用持續(xù)時(shí)間更短^［24］,。但是，也有學(xué)者報(bào)道,，腎病患者對(duì)常規(guī)胰島素（而非賴脯胰島素）的血糖反應(yīng)降低,。

有臨床證據(jù)表明，即使在血糖水平未得到充分控制的情況下,，患者使用常規(guī)中性魚精蛋白鋅胰島素進(jìn)行強(qiáng)化治療或使用預(yù)混合胰島素進(jìn)行非強(qiáng)化治療期間,，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的嚴(yán)重低血糖。這些低血糖的發(fā)生可能與腎功能衰竭時(shí)胰島素的腎臟降解程度較低,，隨后胰島素制劑的峰值效應(yīng)過度延長(zhǎng)和（或）血液透析時(shí)空腹或低血糖狀態(tài)下的糖異生有關(guān)^［12］,。每日1次的基礎(chǔ)胰島素（中性魚精蛋白鋅胰島素或長(zhǎng)效胰島素類似物）和餐時(shí)胰島素（常規(guī)胰島素或速效胰島素類似物）聯(lián)合治療優(yōu)于常規(guī)1~2倍的中性魚精蛋白鋅胰島素或預(yù)混胰島素治療。最近的1項(xiàng)研究也報(bào)告了新型基礎(chǔ)胰島素類似物的有效性和安全性^［25］,。研究顯示,，速效和長(zhǎng)效胰島素類似物的藥代動(dòng)力學(xué)在不同程度腎功能下降的患者中均較穩(wěn)定^［26］。

3.胰島素的輸送途徑：胰島素的給藥途徑有3種,，即皮下注射,、腹腔注射與胰島素泵，各具優(yōu)缺點(diǎn)（表1）,。根據(jù)指南,，推薦胰島素皮下注射，而非腹腔使用^［2］,。

4.確定胰島素劑量：胰島素的分泌與飲食攝入有關(guān),，可分為基礎(chǔ)分泌和與膳食相關(guān)的大量胰島素分泌2個(gè)部分。對(duì)于未接受胰島素治療的患者,，根據(jù)糖尿病的類型,，每日胰島素總劑量（U）可以通過將體重（kg）乘以0.4~0.5（T1DM）或乘以0.5~0.8（T2DM）來計(jì)算^［30］。在治療期間,，應(yīng)根據(jù)個(gè)體血糖水平調(diào)整胰島素劑量,。由于部分患者表現(xiàn)出比其他患者明顯更高的胰島素敏感性,，如果不知曉先前的胰島素治療要求，初始胰島素劑量應(yīng)約為該水平的一半,。對(duì)于以前接受過胰島素治療的患者,，胰島素劑量（U）可以通過將治療前使用的胰島素劑量乘以70%~100%來計(jì)算^［30］。根據(jù)患者的血糖控制程度確定具體劑量,，治療期間也應(yīng)根據(jù)個(gè)體血糖水平進(jìn)行調(diào)整,。

通過將總的每日胰島素劑量乘以平均50%（但通常在40%~60%之間）來計(jì)算每日基礎(chǔ)劑量^［30］。因受年齡,、運(yùn)動(dòng)、晝夜節(jié)律,、睡眠模式,、生長(zhǎng)和青春期發(fā)育的影響，機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性及生理需求差異性很大,，建議根據(jù)1天中不同時(shí)間的葡萄糖水平調(diào)整最佳胰島素劑量,。胰島素的餐前劑量是3餐前給予的單次胰島素劑量。初始總餐前劑量通常為初始每日胰島素劑量的50%^［30］,，餐前劑量即初始總餐前劑量的1/3,。在特殊情況下，分配可以基于膳食成分,，特別是碳水化合物含量和個(gè)人的血糖狀況調(diào)整,。

一般情況下需要通過2個(gè)步驟計(jì)算胰島素劑量。

（1）第1步根據(jù)體重計(jì)算1日胰島素的總量,，再計(jì)算實(shí)際胰島素用量,，分配基礎(chǔ)胰島素劑量和餐時(shí)胰島素劑量。

T1DM患者胰島素總量（U/d）=體重（kg）×0.44^［30］ 公式1

T2DM患者胰島素總量（U/d）=體重（kg）×0.64^［30］ 公式2

實(shí)際胰島素用量（U/d）=胰島素總量（U/d）×80% 公式3

基礎(chǔ)胰島素劑量（U/d）=實(shí)際胰島素用量（U/d）×50% 公式4

餐時(shí)胰島素劑量（U/d）=實(shí)際胰島素用量（U/d）×50%,，再平均分配至3餐 公式5

（2）第2步根據(jù)葡萄糖腹透液的濃度與劑量,，確定胰島素中和劑量。目前,，臨床上常用的腹膜透析液是葡萄糖透析液,。留腹4~6 h，PD患者經(jīng)透析液50%~80%葡萄糖被吸收入血^［4］,。胰島素劑量可在原基礎(chǔ)上追加可覆蓋每袋腹膜透析液吸收的糖負(fù)荷量,。

腹膜透析液糖總負(fù)荷量（g）=腹膜透析液量（ml）×含糖濃度 公式6

公式6中，1.5%,、2.5%,、4.25%葡萄糖透析液分別按1.36%、2.26%和3.86%含糖濃度計(jì)算,；白天按50%,、夜間存腹按80%的腹膜透析液糖負(fù)荷被吸收計(jì)算^［31］,。不同患者對(duì)胰島素敏感性不同，因此,，PD患者降糖方案一定要個(gè)體化,，在保證充分透析的基礎(chǔ)上，合理控制飲食,，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖,，及時(shí)調(diào)整胰島素劑量。以2 000 ml 2.5%的葡萄糖透析液舉例說明：2.5%的葡萄糖透析液的糖負(fù)荷劑量（g）=2 000 ml×2.26%=45.2 g,，白天葡萄糖吸收劑量（g）=45.2 g×50%=22.6 g,，夜間葡萄糖吸收劑量（g）=45.2 g×80%=36.16 g。臨床上,，每2~4克葡萄糖需要1 U胰島素進(jìn)行中和,，那么白天每次透析所需胰島素中和量為5.65~11.3 U，夜間胰島素中和劑量為9.04~18.08 U,。由此,，可以計(jì)算出胰島素的總劑量。

胰島素的總劑量（U）=胰島素日總量（U）+腹膜透析液胰島素中和劑量（U）公式7

此外,，當(dāng)目前的胰島素用量不能將血糖控制在目標(biāo)值時(shí),，還需要補(bǔ)充胰島素劑量。首先,，確定患者的胰島素敏感系數(shù),，即每注射1 U胰島素可降低的血糖值。

胰島素敏感系數(shù)=1 500（短效胰島素）或1 800（速效胰島素）/（每日總量×18）公式8

胰島素補(bǔ)充劑量（U）=［實(shí)際血糖值（mmol/L）-目標(biāo)血糖值（mmol/L）］/胰島素敏感系數(shù)^［30］ 公式9

5.ESRD患者胰島素劑量調(diào)整：隨著腎功能衰竭的進(jìn)展,，糖尿病患者對(duì)外源性胰島素的清除率與降解率逐漸降低,，直至腎小球?yàn)V過率降至約20 ml/min以下，胰島素半衰期增加,，機(jī)體對(duì)胰島素的需求減少^［32］,。美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心血糖安全委員會(huì)提出的基于eGFR的胰島素劑量降低的建議如下：（1）CKD G1~2期，無低血糖,，胰島素劑量無需調(diào)整,；（2）CKD G3期，eGFR為30~39 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1,，日劑量減少30%,；（3）CKD G4期，eGFR為15~29 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1,，日劑量減少50%,；（4）CKD G5期［eGFR<15 ml·min^-1·（1.73m²）^-1］或ESRD或急性腎損傷，日劑量減少60%^［33］。其他國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南共識(shí)推薦的胰島素劑量調(diào)整幅度有所不同,，建議CKD G3~4期胰島素用量減少25%,，CKD G5期需進(jìn)一步減少50%^{［34, 35］}。在胰島素劑量調(diào)整上,，可遵循“3-2-1方案”,，即每3天調(diào)整1次基礎(chǔ)胰島素，如果3 d的空腹血糖值均未達(dá)標(biāo),，增加基礎(chǔ)胰島素2 U,，重復(fù)以上步驟直至空腹血糖值達(dá)標(biāo)（<7.77 mmol/L）。值得注意的是,，建議的劑量減少僅為估計(jì),，在決定胰島素方案之前，需要考慮患者的具體因素^［33］,。

在PD期間,，胰島素可以皮下、胰島素泵或與透析液一起使用,。在開始PD后，由于導(dǎo)管黏附和腹膜透析液中含葡萄糖,，胰島素劑量增加高達(dá)30%,。有學(xué)者對(duì)60例（男性32例）新開始透析的糖尿病腎病患者透析前和透析后6個(gè)月的胰島素應(yīng)用情況進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，12例患者在PD前不需要使用胰島素,，其中4例在透析后6個(gè)月開始使用胰島素；PD前后6個(gè)月的每日胰島素劑量分別為（0.27±0.28）和（0.37±0.29）U/kg,，劑量增量為每日0.103~0.216 U/kg,。此外，使用高濃度葡萄糖透析液需要額外的胰島素來減輕葡萄糖吸收對(duì)全身血糖的影響^［35］,。在未接受高滲換藥的患者中,，胰島素劑量增加（1.5±11.1）U/d，每次額外的2 L 2.5%葡萄糖透析液導(dǎo)致胰島素需求增加7.5 U/d^［36］,。

6.ESRD患者胰島素抵抗的處理：與PD相關(guān)的高糖負(fù)荷可能導(dǎo)致胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化性脂質(zhì)譜的形成,。胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化均是心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。越來越多的證據(jù)表明,，低水平的維生素D與普通人群中的心血管疾病有關(guān),，補(bǔ)充維生素D可能對(duì)生存產(chǎn)生有利影響。1項(xiàng)納入581例受試者的回顧性PD隊(duì)列中,，研究者發(fā)現(xiàn)維生素D治療使PD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低56%^［37］,。1項(xiàng)小型雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)充維生素D可顯著改善肥胖健康受試者的胰島素敏感性^［38］,。維生素D減少胰島素抵抗的內(nèi)在機(jī)制,，可能與其可以減少炎癥并調(diào)節(jié)多種細(xì)胞類型的Ca²⁺水平有關(guān)^［39］。

綜上,，ESRD患者的胰島素治療是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的臨床問題,。在確定胰島素治療方案時(shí)，還需要同時(shí)考慮胰島素藥代動(dòng)力學(xué)的變化,、飲食攝入不均衡以及腎小球?yàn)V過率,。糖尿病ESRD患者降糖治療的關(guān)鍵是密切監(jiān)測(cè)血糖和針對(duì)血糖水平個(gè)體化調(diào)整胰島素劑量，減少血糖波動(dòng),，預(yù)防心血管事件的發(fā)生,。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突