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文/張煜 原腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，鳳凰網(wǎng)《腫瘤情報(bào)局》特約專家 核心提要： 1. 2023年1月,，北京大學(xué)藥學(xué)院管曉東教授分別在兩家世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志Nature和JAMA上發(fā)表論文,，分析了近15年國(guó)內(nèi)審批上市的抗癌藥物療效以及總體生存獲益（指患者總生存期的改善）的情況，研究發(fā)現(xiàn)僅68個(gè)藥物適應(yīng)癥（48.2%）有明確的總生存期獲益,，中位總生存期的改善是4.1個(gè)月（即多活4.1月）,，該研究引發(fā)爭(zhēng)議，甚至有自媒體夸大稱“十幾年來(lái)中國(guó)批準(zhǔn)的上百種抗癌藥,，一半以上沒(méi)效果”,。 2. 張煜指出，總生存期沒(méi)有獲益和沒(méi)有臨床效果是完全不同的概念。如果患者用藥后腫瘤能被控制的時(shí)間延長(zhǎng),，治療后腫瘤縮小好轉(zhuǎn)的比例提高,，生活質(zhì)量得到一定改善，即使藥物對(duì)某種癌癥的總生存期獲益很小,，但藥物仍具備一定的療效,。美歐批準(zhǔn)上市的藥物適應(yīng)癥中也有四成以上是沒(méi)有總生存期獲益的。 3. 不過(guò),，總生存期獲益是最重要的指標(biāo),，畢竟對(duì)癌癥患者來(lái)說(shuō)“活的長(zhǎng)就是硬道理”。批準(zhǔn)上市的新藥其實(shí)效果很可能沒(méi)有大家想象的那么好,，只有很少一部分能顯著延長(zhǎng)總生存期,，能多活1年以上的都相當(dāng)少見。張煜提醒,，要結(jié)合患者具體情況選擇合理的治療方案,，晚期治療要量力而行，避免人財(cái)兩空,。癌癥治療任重道遠(yuǎn),，急需更好、更有效的新藥,。 國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的抗癌藥物的
“總體生存獲益”是多少,？ 2023年1月中，北京大學(xué)藥學(xué)院管曉東教授,，分別在Nature（《自然》雜志）和JAMA（《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》）上發(fā)表論文,，分析了近15年國(guó)內(nèi)審批上市的抗癌藥物的療效以及總體生存獲益情況。在這項(xiàng)研究中,，在2005至2020年間,，國(guó)內(nèi)共批準(zhǔn)了78個(gè)抗癌藥物，對(duì)應(yīng)141個(gè)適應(yīng)癥,，其中20個(gè)（25.6%）藥物（30個(gè)適應(yīng)癥）僅在國(guó)內(nèi)獲批,。在所有適應(yīng)癥中，有26個(gè)(18.4%) 在單臂或劑量?jī)?yōu)化試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估,，其中大部分在2017年之后獲得批準(zhǔn),。到2021年6月30日，34個(gè)藥物適應(yīng)癥（24.1%）沒(méi)有記錄到“OS增益”（“OS”就是“overall survival”,，即總生存期,。臨床有多種叫法，一般用改善,，不用增益,，即增加益處的意思）,，只有68個(gè)藥物適應(yīng)癥（48.2%）有明確的總生存期獲益，中位總生存期的改善是4.1個(gè)月（也就是多活4.1月）,。這項(xiàng)研究表明,，中國(guó)批準(zhǔn)的抗癌藥物適應(yīng)癥中幾乎有一半顯示出總生存期增加。
這篇文章于先后不到六個(gè)月的時(shí)間里,，在國(guó)外兩家頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表,，引起了國(guó)內(nèi)外的廣泛關(guān)注。文章中的部分觀點(diǎn)迅即在國(guó)內(nèi)網(wǎng)絡(luò)上爆發(fā),，尤其是在一些癌癥論壇上,，這引發(fā)了一些癌癥患者對(duì)這些抗癌藥的疑慮。有自媒體甚至以震撼性的標(biāo)題進(jìn)行了解讀,，文章題目就是“十幾年來(lái)中國(guó)批準(zhǔn)的上百種抗癌藥,，一半以上沒(méi)有效果”。
事實(shí)真相究竟是怎么回事,？國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的抗癌藥物的“總體生存獲益”是多少,？這一半以上的藥物真的對(duì)病人無(wú)效嗎？ 
只有68個(gè)藥物適應(yīng)癥（48.2%）有明確的總生存期獲益,，中位總生存期的改善是4.1月,，應(yīng)當(dāng)如何解讀這篇文章中透露的信息？ 先解讀一下Nature和JAMA雜志上發(fā)表的這篇關(guān)于“評(píng)估中國(guó)審批的抗腫瘤藥物的總生存期獲益”的文章,。
看下列附圖,，管教授在JAMA雜志上發(fā)表的論文題目和結(jié)論：
題目寫得很明確，是評(píng)估中國(guó)審批的抗腫瘤藥物的總生存期獲益,，看清楚,，是總生存期（Overall Survival），結(jié)果也寫的是：只有68個(gè)藥物適應(yīng)癥（48.2%）有明確的總生存期獲益,，中位總生存期的改善是4.1月（也就是多活4.1月）,，其余的藥物適應(yīng)癥沒(méi)有總生存期獲益的明確證據(jù)（有多種原因，有些復(fù)雜,，不分類解讀了）。 這里先說(shuō)一個(gè)基礎(chǔ)知識(shí)：批準(zhǔn)藥物上市和藥物適應(yīng)癥是兩碼事,。一種新藥可以有多個(gè)藥物適應(yīng)癥,，都需要國(guó)家批準(zhǔn)。比如信迪利單抗被批準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌和胃癌,，這就是兩個(gè)藥物適應(yīng)癥,。癌癥藥物治療的主要目標(biāo)是延長(zhǎng)生命或提高生活質(zhì)量。總生存期（OS）是最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),，可為新抗癌藥物的監(jiān)管批準(zhǔn)提供信息,。這篇論文其實(shí)是對(duì)國(guó)內(nèi)這十五年左右時(shí)間批準(zhǔn)的近百個(gè)抗癌新藥進(jìn)行了一次系統(tǒng)檢驗(yàn),，即檢驗(yàn)這些藥物是否達(dá)到了”總生存期獲益”。簡(jiǎn)單地說(shuō),，管教授的論文重點(diǎn)是研究中國(guó)上市的抗癌藥物和總生存期獲益的關(guān)系,，不是有沒(méi)有臨床效果。而總生存期沒(méi)有獲益和沒(méi)有臨床效果是完全不同的概念,，但很不幸,，因?yàn)橐恍┳悦襟w和部分讀者缺乏腫瘤的專業(yè)知識(shí)，直接就誤認(rèn)為這兩者是一碼事,。很多人不理解,，說(shuō)既然是抗癌，總生存期沒(méi)有延長(zhǎng),，那不就說(shuō)明完全無(wú)效么,？那就等同于沒(méi)有臨床效果啊。答案并非如此：癌癥患者從開始進(jìn)行藥物試驗(yàn)治療到死亡,，會(huì)經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程,。其中影響的因素非常多，因此試驗(yàn)藥物對(duì)總生存期的作用經(jīng)常受到各種干擾因素影響,。一個(gè)等待上市的藥物,，即使用于某種癌癥總生存期無(wú)獲益或者獲益很小，但是還有其它的指標(biāo)可以進(jìn)行評(píng)估,，比如無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）,，可以大致理解為用藥后腫瘤能被控制的時(shí)間，以及治療后腫瘤縮小好轉(zhuǎn)的比例（有效率）,，還有生活質(zhì)量是否改善等,，這些都是評(píng)估藥物的指標(biāo)。注意,，一個(gè)抗癌藥物,，即使最終沒(méi)有總生存期的獲益，但也很可能出現(xiàn)有效率的明顯升高,，PFS的明顯延長(zhǎng)和生活質(zhì)量的改善,，這當(dāng)然也是藥物療效的一部分。（大家可能不太理解為什么,，以后有時(shí)間專門寫文章講）打個(gè)比方,，管教授明明說(shuō)的是貓，一些自媒體和部分讀者沒(méi)有讀懂,，直接按照自己的意思理解為是老虎,，這差別就很大了。
這篇研究文章還提出：患者缺乏關(guān)于獲批抗癌藥物益處的有限證據(jù)的信息,，并且可能對(duì)療效和安全性有誤解,，從而產(chǎn)生虛假的益處希望并低估風(fēng)險(xiǎn),。監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)強(qiáng)制要求在批準(zhǔn)的所有藥物標(biāo)簽中，統(tǒng)一記錄總生存期獲益信息,，并可以添加清晰的視覺(jué)警報(bào)標(biāo)簽,，類似于 FDA 批準(zhǔn)的藥物標(biāo)簽中的“黑框警告”（black box warning）。 美國(guó)FDA要求,，在所有批準(zhǔn)的藥物中,，要在所列的黑框中顯示藥物的風(fēng)險(xiǎn)提示與重要副作用。目前國(guó)家藥監(jiān)局要求,，說(shuō)明書頂端可附警示語(yǔ),，一般也是以黑框形式展現(xiàn)，但目前并沒(méi)有在藥物外包裝上顯示,。
美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)上市的藥物適應(yīng)癥,，也有46.9%的比例沒(méi)有總生存期獲益? 不過(guò)，這篇研究文章里還寫了個(gè)事實(shí)：國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)的藥物并經(jīng)中國(guó)批準(zhǔn)上市的30種藥物適應(yīng)癥,，只有不到1/3（30個(gè)里有9個(gè)）展示出總生存期的獲益,，對(duì)比美國(guó)和歐洲國(guó)家，超過(guò)50%（111個(gè)里有59個(gè),，比例53.1%）的上市藥物適應(yīng)癥具有總生存期獲益,。第一，我們的藥物適應(yīng)癥的批準(zhǔn)上市比美國(guó)和歐洲相對(duì)寬松一些,。第二,，美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)上市的藥物適應(yīng)癥中，也有46.9%的比例是沒(méi)有總生存期獲益的,。所以,，無(wú)論國(guó)內(nèi)國(guó)外，國(guó)家批準(zhǔn)藥物適應(yīng)癥上市,，并不是基于總生存期為唯一指標(biāo),，還有其它多個(gè)指標(biāo)。再說(shuō)一遍,，沒(méi)有總生存期獲益并不是沒(méi)有臨床效果,。
 ▎圖/臨床試驗(yàn)的交叉設(shè)計(jì)會(huì)顯著影響總生存期的獲益。
什么是臨床試驗(yàn)的交叉（crossover）,？大致意思是：在臨床試驗(yàn)中,，當(dāng)對(duì)照組患者使用標(biāo)準(zhǔn)療法確定無(wú)效，同時(shí)試驗(yàn)組新藥展現(xiàn)療效的時(shí)候,，患者可以選擇交叉“跨組”，使用新藥進(jìn)行治療,。所以,，即使被分到對(duì)照組,，依然有機(jī)會(huì)在后續(xù)使用新藥。這么做帶來(lái)的結(jié)果就是導(dǎo)致了對(duì)照組的患者其實(shí)也有機(jī)會(huì)用新藥,，交叉后總生存期差異就會(huì)明顯縮小,。
治療肺腺癌的靶向藥特羅凱，新批準(zhǔn)用于治療晚期胰腺癌,，生存期的獲益僅9天,？這篇論文凸顯出國(guó)內(nèi)很多抗癌藥物的尷尬處境 即使國(guó)家批準(zhǔn)藥物適應(yīng)癥不需要總生存期獲益，但請(qǐng)讀者注意,，總生存期獲益是一個(gè)最重要的指標(biāo),，活的長(zhǎng)就是硬道理。因此,，一個(gè)藥物適應(yīng)癥（指的是一種新藥批準(zhǔn)用于某種特定腫瘤）,，顯然是能夠把總生存期延長(zhǎng)得越久越好。在臨床試驗(yàn)中,，總生存期獲益越高,，代表藥物的療效越好?？偵嫫跓o(wú)獲益時(shí),，其實(shí)通常就意味著這個(gè)新藥的效果不太好，也就是可能PFS和有效率升高,，但不能轉(zhuǎn)化為總生存期獲益,。大家理解了吧，使用抗癌藥物后,，總生存期獲益是越長(zhǎng)越好,。總生存期無(wú)獲益時(shí)，仍然可能有臨床效果,，只是這個(gè)臨床效果比較一般,，明白了么？效果一般,，就是這個(gè)意思,。從管教授的文章，可以看出國(guó)內(nèi)近10多年批準(zhǔn)上市的藥物適應(yīng)癥,，其實(shí)相當(dāng)多都沒(méi)有總生存期獲益,，也就是臨床效果很一般。即使有總生存期獲益的藥物,，也僅僅是4.1個(gè)月的延長(zhǎng),。這也給我們敲響了警鐘，癌癥治療還是任重道遠(yuǎn),，急需更好,、更有效的新藥,。這是很尷尬的處境。所以癌癥患者一定要知道,，批準(zhǔn)上市的新藥其實(shí)效果很可能沒(méi)有大家想象的這么好,，只有很少一部分能夠很顯著的延長(zhǎng)總生存期，能多活1年以上的都相當(dāng)少見,。所以我反復(fù)提醒過(guò)大家,，晚期癌癥的治療，一定要量力而行,，避免人財(cái)兩空,。很多批準(zhǔn)上市藥物雖然臨床效果很一般，但是價(jià)格卻可能相當(dāng)昂貴,，那這種時(shí)候患者就要做出合理的選擇,。
我給大家舉個(gè)例子，國(guó)外上市的特羅凱（也叫鹽酸厄洛替尼）,，一種治療肺腺癌的靶向藥,，新批準(zhǔn)了一個(gè)藥物適應(yīng)癥，也就是晚期胰腺癌的治療,，NCCN指南也納入了,。那么對(duì)于生存期的獲益到底是多少呢？ 在一項(xiàng)針對(duì)進(jìn)展期胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)比了化療和化療+特羅凱的療效,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療組的中位生存期是5.9月,，而化療+特羅凱組是6.2月，整整延長(zhǎng)了0.3月,。這種效果是有,，但出乎意料的低。最后,，希望大家明白這個(gè)道理,，即使國(guó)家批準(zhǔn)上市的新藥適應(yīng)癥，療效也有顯著的區(qū)別,，差異可以很大,，所以要結(jié)合患者的具體情況選擇合理的治療方案。也希望一些自媒體不要鬧出笑話,，把總生存期獲益等同于臨床效果,，這并不是一回事。
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