無(wú)論是XY還是XX的胚胎,，最開(kāi)始都是以女性形式發(fā)育。乳頭和乳腺在性別分化前就已經(jīng)存在,，這也是男性雖無(wú)哺乳功能,，但卻有乳腺的原因。直到胚胎發(fā)育的第二個(gè)月,，Y染色體的SRY基因發(fā)揮作用,，睪丸開(kāi)始形成，性別開(kāi)始分化,。如果SRY基因出現(xiàn)問(wèn)題而無(wú)法起作用,，那么，胚胎會(huì)按照默認(rèn)的女性版本發(fā)育,。

性別分化是由胚胎時(shí)期性腺分泌的激素控制的,，在激素分泌前XX和XY胎兒都具有繆勒氏管和沃爾夫氏管兩套生殖導(dǎo)管和未分化的性腺?？娎帐瞎軙?huì)分化成正常的女性生殖器官（子宮,、輸卵管、子宮頸,，陰道等）,；沃爾夫氏管會(huì)在睪丸分泌的睪酮作用下分化成正常的男性生殖器官（輸精管、附睪等）,。正常的雄/雌性只應(yīng)含有一套生殖導(dǎo)管,，另一套退化。

SRY基因有缺陷時(shí),，無(wú)差異的性腺無(wú)法分化為XY胎兒的睪丸,。沒(méi)有睪丸，就不會(huì)產(chǎn)生睪酮或使繆勒氏管退化的抗繆勒管激素（AMH）,。沃爾夫氏管無(wú)法發(fā)育,，因此不會(huì)形成男性器官；繆勒氏管會(huì)發(fā)育成正常的女性?xún)?nèi)部器官（子宮、輸卵管,、子宮頸,，陰道）。缺乏睪酮意味著沒(méi)有二氫睪酮形成,，因此外生殖器不能男性化,，導(dǎo)致形成正常的女性生殖器。最終,，形成Swyer綜合癥,。

圖1 美國(guó)Swyer綜合癥患者

注：從左至右依次為奧林匹克運(yùn)動(dòng)員Stanis?awa Walasiewicz、Jeanne Nollman和女演員/導(dǎo)演Arisleyda Dilone

Swyer綜合征的發(fā)病率約為十萬(wàn)分之一,?；加蠸wyer綜合癥的女孩性染色體為XY而非XX，她們看起來(lái)是女性,，并且具有功能性的女性生殖器和結(jié)構(gòu),，包括陰道、子宮和輸卵管,。但是,，性腺功能喪失，無(wú)法分泌激素,，大多數(shù)第二性征不會(huì)發(fā)育,，身材瘦而高，青春期延遲,。此外,，因性腺功能喪失，她們需要終身服用激素,，且極易長(zhǎng)腫瘤,，經(jīng)常出現(xiàn)骨質(zhì)減少。

醫(yī)學(xué)從來(lái)不缺“奇跡”,，很多奇跡只是人類(lèi)未發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)實(shí),。在人類(lèi)繁殖方面，傳統(tǒng)認(rèn)知以為只有擁有來(lái)自父親的Y染色體才能發(fā)育成男性,，性染色體為XY的為男性,，Swyer綜合征患者無(wú)生育能力。但是,，醫(yī)學(xué)上卻有這樣的現(xiàn)實(shí)案例：一名發(fā)育為正常女性,，性染色體為XY 的母親經(jīng)歷了自發(fā)性青春期、月經(jīng)初潮,，擁有卵巢且月經(jīng)規(guī)律,，經(jīng)歷了兩次妊娠，并最終生下一名性染色體同樣為XY但性腺完全發(fā)育不全的女兒。詳細(xì)內(nèi)容已于2008年發(fā)表于Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,，這也是首次報(bào)道XY女性生孩子的案例,。

圖2 研究成果（圖源：[1]）

這個(gè)奇跡家庭發(fā)生了什么？XY為女性已是常識(shí)之外,，能生孩子也是聞所未聞,，女兒同樣為XY更是見(jiàn)所未見(jiàn),！研究人員發(fā)現(xiàn)這位克羅地亞母親患有Swyer綜合征且為嵌合體,，即不同細(xì)胞攜帶不同染色體：其外周淋巴細(xì)胞中具有46,XY核型，在培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞中存在嵌合體（80% 46,XY和20% 45 ,X) ,，卵巢中主要為46,XY核型（93% 46,XY和6% 45,X）,；對(duì)女兒和父母雙方的Y染色體評(píng)估表明，女兒從父親那里繼承了Y染色體,；基因分析揭示了母親和女兒具有正常男性編碼序列,；家族分析發(fā)現(xiàn)許多沒(méi)有顯著第二性征而且不育的女孩，表明其Swyer綜合征來(lái)自遺傳,。綜合表明新的性別決定基因或易患染色體嵌合體的基因中可能存在突變傳遞,。

Swyer綜合征遺傳機(jī)制復(fù)雜,，20%由SRY和SOX9基因突變引起,。SRY基因位于Y染色體短臂上，編碼204個(gè)氨基酸組成的SRY蛋白質(zhì),，包括由79個(gè)氨基酸殘基（第58-137位氨基酸殘基）組成的HMG盒（High mobility group）,，該區(qū)域高度保守，能使DNA彎曲和解螺旋,，為DNA結(jié)合域,。HMG盒區(qū)域的突變影響SRY蛋白質(zhì)與DNA的結(jié)合或DNA的彎曲，導(dǎo)致SRY蛋白質(zhì)喪失功能,，影響正常男性性別分化過(guò)程,。

圖3 SRY控制睪丸形成及其HMG盒結(jié)構(gòu)（圖源：[2]）

那么，Swyer綜合征患者SRY的HMG盒區(qū)域發(fā)生了什么,？作為睪丸決定因子的SRY基因啟動(dòng)基因級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng),，當(dāng)SRY蛋白表達(dá)足量時(shí)，無(wú)論是在空間上還是在時(shí)間上,，它都會(huì)誘導(dǎo)下游轉(zhuǎn)錄因子SOX9蛋白的表達(dá),，最終導(dǎo)致睪丸形成。其中,，HMG需要與DNA雙螺旋一側(cè)作用,，識(shí)別靶序列，調(diào)控基因表達(dá)。HMG與DNA的結(jié)合域中任何一個(gè)氨基酸的突變都會(huì)減弱與DNA的親和力1-3個(gè)數(shù)量級(jí),。

印第安納大學(xué)醫(yī)學(xué)院Michael Weis的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，一些Swyer綜合征患者Y染色體上的SRY基因有個(gè)片段出現(xiàn)了突變，使SRY原本應(yīng)該表達(dá)出來(lái)的酪氨酸變成了苯丙氨酸,。酪氨酸并不直接參與“男性化”過(guò)程,，但卻像個(gè)“夾子”，可錨定水分子,，架起連接DNA的橋梁,，延長(zhǎng)DNA-HMG蛋白復(fù)合體的壽命，從而延長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄時(shí)間,，給SRY時(shí)間充分發(fā)揮“男性化”作用,。雖然酪氨酸比苯丙氨酸在組成上只差一個(gè)氧原子，但苯丙氨酸無(wú)法發(fā)揮“夾子”功能,，導(dǎo)致復(fù)合物加速分解,，SRY功能發(fā)揮出現(xiàn)問(wèn)題，XY無(wú)法分化出男性生殖器官,。

Y染色體本就面臨嚴(yán)峻生存危機(jī),，好不容易傳了下去，卻又被無(wú)形之手拿捏一個(gè)小小的氧原子而布下死局,。難怪Michael Weis說(shuō)：“Y染色體的SRY基因是哺乳動(dòng)物進(jìn)化的創(chuàng)新,，但卻是進(jìn)化'倒退’的范例！”