影響因子：10.171

研究概述：

腫瘤血管生成和免疫微環(huán)境是腫瘤微環(huán)境（TME）的兩個(gè)基本方面。受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑（TKI）介導(dǎo)的抗血管生成療法和CD8 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫治療相結(jié)合已成為癌癥治療的重要重點(diǎn),，對許多腫瘤類型都有良好的效果,。然而，這兩種治療策略之間的復(fù)雜監(jiān)管相互作用尚未闡明,。作者系統(tǒng)地研究了RTKs和CD8T淋巴細(xì)胞基因（CD8T）在癌癥中的關(guān)聯(lián),，并評估了RTK基因在癌癥之間的變化，使用加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析檢查了RTK和CD8T的共表達(dá)。本研究表明RTK和CD8Ts共表達(dá),，這支持了通過TKI靶向治療抑制RTKs活性和通過免疫治療增加CD8 T細(xì)胞活性在癌癥治療中的潛在應(yīng)用,。

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本文之所以能發(fā)表10+,，不是因?yàn)楣ぷ髁?，而是因?yàn)樽髡呤菑呐R床治療方面作為出發(fā)點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)了免疫聯(lián)合抗血管生成治療意義,。

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研究結(jié)果：

一,、不同癌癥類型的受體酪氨酸激酶（RTK）的全面分析

1.TCGA中，可以發(fā)現(xiàn)不同癌癥類型中PDGF/PDGFR,、FGF/FGFR,、VEGF/VEGFR和EGF/EGFR家族的突變(左)和拷貝數(shù)變異(CNVs)(右)。（圖1B）Circos圖顯示了在CCLE中不同癌癥類型的RTKs突變頻率,。（圖1C）箱線圖顯示了CCLE中PDGF/PDGFR,、FGF/FGFR、VEGF/VEGFR和EGF/EGFR家族的泛癌變頻率,。（圖1D）Circos圖顯示了CCLE中不同癌癥類型中rtk的CNV頻率,，每個(gè)圓圈代表一種癌癥類型（圖1E）。箱線圖顯示了CCLE中PDGF/PDGFR,、FGF/FGFR,、VEGF/VEGFR和EGF/EGFR家族的泛癌變頻率。（圖1F）此外,，又統(tǒng)計(jì)了TCGA中rtk基因的CNV變異頻率,。（圖1G）作者還統(tǒng)計(jì)了14種癌癥類型腫瘤樣本與配對正常樣本之間RTKs mRNA表達(dá)的變化。熱圖顯示了折疊變化,。（圖1H）

二,、共表達(dá)RTKs和CD8Ts

1.根據(jù)癌癥免疫周期理論，癌細(xì)胞的突變導(dǎo)致抗原的釋放,?？乖蔬f細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞,，專門尋找抗原,，捕獲釋放的抗原，激活CD8 T淋巴細(xì)胞,，位于淋巴結(jié),。CD8 T淋巴細(xì)胞穿過血管到達(dá)腫瘤位置，通過激活一系列導(dǎo)致細(xì)胞死亡的過程來破壞癌細(xì)胞,。殺死癌細(xì)胞會(huì)釋放出更多抗原,，癌癥-免疫循環(huán)再次開始,。（圖2A）

2.探索RTKs與CD8Ts表達(dá)水平的相關(guān)性，紅色表示rtk,，紫色表示cd8t,。（圖2B）ZEB1與FGF2呈強(qiáng)正相關(guān)的散點(diǎn)圖中，包含33種癌癥類型,，顏色的深淺代表不同的模塊成員,。輪轂rtk數(shù)量與輪轂cd8t數(shù)量之間顯示出相關(guān)性。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了RTKs和cd8t之間的蛋白-蛋白相互作用,。（圖2 C-E）

三,、兩個(gè)共表達(dá)評分組的免疫細(xì)胞浸潤模式的差異

1.紅色為RTK基因，紫色為CD8T基因,，圓的大小代表單變量Cox回歸分析的P值,，進(jìn)行相關(guān)分析。（圖3A）通過TCGA隊(duì)列列出兩組共表達(dá)評分組OS的Kaplan - Meier曲線,。（圖3B）?；鶊D顯示33種癌癥類型、22種免疫細(xì)胞類型,、4種共表達(dá)模式組和2種共表達(dá)評分組的變化,。（圖3C）

2.基于DNA甲基化數(shù)據(jù)，得到兩個(gè)共同表達(dá)評分組的白細(xì)胞分?jǐn)?shù)分布,，估計(jì)兩個(gè)共表達(dá)評分組的淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)分布,、TIL分?jǐn)?shù)分布，基于兩個(gè)共表達(dá)評分組的H - E染色圖像的TIL區(qū)域分?jǐn)?shù)分布,，基于兩個(gè)共表達(dá)評分組的rna測序數(shù)據(jù)，使用CIBERSORT方法估計(jì)CD8 T細(xì)胞的分布,。（圖3D-H）

四,、兩個(gè)共表達(dá)分?jǐn)?shù)組之間TME的差異

1.作者構(gòu)建了兩組共表達(dá)評分組29個(gè)免疫特征的火山圖。正常組織對應(yīng)藍(lán)色標(biāo)記,，腫瘤組織對應(yīng)紅色標(biāo)記,。（圖4A）圖4B顯示了CYT評分在兩組共表達(dá)評分組間的分布。圖4C顯示了兩組共表達(dá)評分組29個(gè)免疫信號的相關(guān)性,。在兩個(gè)共表達(dá)評分組中,，有29個(gè)免疫標(biāo)記的相關(guān)系數(shù)大于0.4的分布。（圖4D）熱圖顯示每組中顯著上調(diào)的前100個(gè)基因的表達(dá)譜,。（圖4E）每組中前100個(gè)顯著上調(diào)基因的功能富集分析,，顯示了突觸連接、細(xì)胞連接等前10個(gè)生物過程,。（圖4F）

五,、兩個(gè)共表達(dá)評分組之間的免疫反應(yīng)差異

1.首先比較兩組共表達(dá)評分組的免疫基因組指標(biāo),、MHC分子、共刺激因子和共抑制因子表達(dá)模式,。（圖5A-B）

2.作者又分別研究了ici治療的尿路上皮癌隊(duì)列中兩個(gè)共表達(dá)評分組的OS Kaplan-Meier曲線和兩個(gè)共表達(dá)評分組的臨床緩解(完全緩解[CR],、部分緩解[PR]、疾病穩(wěn)定[SD]和疾病進(jìn)展[PD])分布與ici治療的尿路上皮癌隊(duì)列中兩個(gè)共表達(dá)評分組的總有效率(ORR: CR+PR)分布和兩個(gè)共表達(dá)評分組之間疾病控制率(DCR: CR+PR+SD)的分布,，四種臨床反應(yīng)狀態(tài)的共表達(dá)評分分布以及ORR和非ORR狀態(tài)的共表達(dá)評分分布,，TMB在兩個(gè)共表達(dá)評分組之間的分布，OS Kaplan-Meier曲線,，ORR分布,，DCR在兩個(gè)共表達(dá)評分組之間的分布。（圖5C-L）

六,、基于RTK和CD8T四種共表達(dá)模式的預(yù)后意義以及每種模式的生物學(xué)特征

1.作者統(tǒng)計(jì)得到了非ici治療TCGA隊(duì)列中四組共表達(dá)模式組OS的Kaplan-Meier曲線,，每組中顯著上調(diào)的前100個(gè)基因的功能富集分析（圖6A-B）。又得到了ici治療的尿路上皮癌隊(duì)列中四個(gè)共表達(dá)模式組的OS Kaplan-Meier曲線,，四個(gè)共表達(dá)模式組的臨床緩解(完全緩解[CR],、部分緩解[PR]、疾病穩(wěn)定[SD]和疾病進(jìn)展[PD])分布,，總有效率的分布和OS Kaplan-Meier曲線,，臨床反應(yīng)分布，ORR分布,。（圖6C-H）結(jié)果表明,，RTKs和CD8Ts的共表達(dá)可用于對ICI治療有不同反應(yīng)的患者進(jìn)行分層。

研究總結(jié)：

在本研究中,，作者首次提出了RTKs和CD8T在人類癌癥中的共表達(dá),。作者通過一系列結(jié)果表明RTK與ICI聯(lián)合治療具有潛在的協(xié)同作用，這為RTK與ICI聯(lián)合治療提高癌癥治療水平提供了科學(xué)依據(jù),。