“喝酒上臉的人能喝,！”

這句話,，不管來(lái)自天南還是海北的，在酒桌上,，特別是春節(jié)期間走親訪友,，肯定都耳熟能詳有沒(méi)有？

其實(shí),，喝酒“上臉”并不意味著能喝,，而是一種基因突變，這種突變?cè)?strong>東亞人群中很普遍,。攜帶這種突變的人對(duì)酒精的臉紅反應(yīng)也被稱(chēng)為“亞洲紅”,，有研究表明，攜帶這種突變的人喝酒,，不僅容易老年癡呆,，患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)大大提高。

乙醛脫氫酶2（ALDH2）的突變會(huì)導(dǎo)致酶的活性大大降低,，使乙醛積聚,，而乙醛是酒精（乙醇）代謝的有毒產(chǎn)物。人體對(duì)毒素的反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致皮膚潮紅和發(fā)炎,。就是我們俗稱(chēng)的“喝酒上臉”,。

2019年12月12日，Acta Neuropathologica Communications 雜志刊登了一篇題為：Aldehyde dehydrogenase 2 activity and aldehydic load contribute to neuroinflammation and Alzheimer’s disease related pathology的研究論文,，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn),，參與酒精代謝的一種關(guān)鍵酶的常見(jiàn)突變會(huì)增加阿爾茨海默癥患者和小鼠細(xì)胞的損傷。也就是說(shuō)喝酒“上臉”的人（ALDH2突變）喝酒更容易老年癡呆（阿爾茨海默癥）,。

2020年5月,，日本東京大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員合作,，在 Science 子刊 Science Advances 上發(fā)表題為：Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer 的研究論文。

該研究綜合分析了531名胃癌患者的基因組數(shù)據(jù),，并調(diào)查了他們的生活方式,。這些患者中，319人為亞裔,，其余212人為非亞裔,，通過(guò)比較分析兩組的數(shù)據(jù)差異，研究人員總結(jié)發(fā)現(xiàn)了亞洲人容易得胃癌的兩個(gè)重要因素：生活習(xí)慣（飲酒）和遺傳突變（ALDH2,、CDH1),。

在斯坦福大學(xué)的這項(xiàng)研究中,，研究通訊作者,、斯坦福大學(xué)化學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)教授Daria Mochly-Rosen博士說(shuō)：“這種突變發(fā)生在約5.6億人身上，約占世界人口的8%,。了解酒精和與阿爾茨海默癥相關(guān)基因之間的關(guān)系將帶來(lái)廣泛的影響,，因?yàn)楹芏嗳丝赡軙?huì)在不知不覺(jué)中通過(guò)經(jīng)常飲酒損害未來(lái)的健康?！?/span>

論文通訊作者：Daria Mochly-Rosen

Mochly-Rosen說(shuō)：“我們的數(shù)據(jù)表明,，酒精和阿爾茨海默癥易感基因可能使人類(lèi)面臨更高的阿爾茨海默癥發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果基于患者細(xì)胞研究與動(dòng)物研究,，因此在未來(lái)應(yīng)該對(duì)人類(lèi)進(jìn)行流行病學(xué)研究,。”

細(xì)胞開(kāi)始

此前在東亞人群中的流行病學(xué)研究已經(jīng)表明,，導(dǎo)致臉紅的ALDH2突變與阿爾茨海默癥之間存在關(guān)聯(lián),。然而，也有其他研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩者之間的聯(lián)系,。

為了進(jìn)一步探討ALDH2的作用,，Mochly-Rosen及其團(tuán)隊(duì)檢查了來(lái)自20名阿爾茨海默癥患者細(xì)胞制成的細(xì)胞培養(yǎng)物。 其中一種培養(yǎng)物具有ALDH2突變,，也稱(chēng)為ALDH2*2,。雖然此樣本中ALDH2*2蛋白的數(shù)量與正常細(xì)胞中的ALDH2蛋白水平相匹配，但是突變蛋白只有一小部分的能力來(lái)分解乙醛,。

與正常細(xì)胞相比,，ALDH2*2細(xì)胞存在更多的自由基和4-羥基壬烯醛(4-HNE)，4-HNE是被ALDH2處理的另一種有毒化學(xué)物質(zhì),。

Mochly-Rosen說(shuō)：“當(dāng)我們發(fā)燒,、患慢性疾病，或受到壓力時(shí),，就會(huì)形成自由基,。自由基是在多種病理刺激下形成的,。這些自由基形成有毒的醛，ALDH2的作用就是清除這些有毒的化學(xué)物質(zhì),。一旦這些醛積累,，它們首先破壞的就是線粒體，而線粒體中存在能夠清除醛的酶,?！?這種惡性循環(huán)最終導(dǎo)致線粒體活性降低，而損傷的線粒體會(huì)增加自由基的形成,，在阿爾茨海默癥的情況下,，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

Mochly-Rosen說(shuō),，添加Alda-1后,，自由基恢復(fù)到正常水平。Alda-1是一種小分子,，它通過(guò)與催化位點(diǎn)結(jié)合并使酶恢復(fù)功能結(jié)構(gòu)來(lái)“固定” ALDH2*2,。Mochly-Rosen及其同事在2008年發(fā)現(xiàn)Alda-1是ALDH2*2的激活劑。她說(shuō)：“Alda-1還能激活非突變的ALDH2,，因此可能使更多人受益,。”

目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn),，以測(cè)試Alda-1分子作為一種治療各種健康狀況的有效性,。Mochly-Rosen為這些臨床試驗(yàn)提供咨詢(xún)，但并不持有進(jìn)行這些臨床試驗(yàn)制藥公司的股票,。 該公司也沒(méi)有為目前的任何研究提供資金,。

在這項(xiàng)新研究中發(fā)現(xiàn)，向來(lái)自阿爾茨海默癥患者的ALDH2或ALDH2*2細(xì)胞中加入酒精會(huì)導(dǎo)致自由基增加,，結(jié)果顯示,，在ALDH2*2細(xì)胞中影響更大。Alda-1可以逆轉(zhuǎn)這些影響,，盡管不能完全消除,。這些結(jié)果表明，酒精會(huì)損害通常受到ALDH2保護(hù)的細(xì)胞,，而且這種損害在遺傳性阿爾茨海默癥患者的細(xì)胞中更為嚴(yán)重,。

再看小鼠研究

為了進(jìn)一步了解酒精與ALDH2之間的聯(lián)系，該團(tuán)隊(duì)研究了攜帶ALDH2*2的小鼠,。研究人員每天為小鼠注射酒精,，持續(xù)11周，以模擬慢性飲酒,。

研究第一作者,、博士后研究員Amit Joshi說(shuō)：“小鼠每天的酒精攝入量是每千克體重一克酒精,，由于小鼠的酒精代謝速度比人類(lèi)快得多，相當(dāng)于人類(lèi)每天喝兩杯,?！?/span>

研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶ALDH2*2基因的小鼠在攝入酒精后比正常小鼠產(chǎn)生更多的自由基，這與他們通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)的結(jié)果一致,。與正常小鼠相比,，突變小鼠體內(nèi)還積累了更多的β-淀粉樣蛋白片段和活化的tau蛋白。這兩種變化都是阿爾茨海默癥的分子標(biāo)志,。Alda-1的介入減少了這兩種毒性蛋白的積累,。

與正常小鼠相比，ALDH2*2小鼠在注射酒精后神經(jīng)炎癥癥狀也有所增加,。神經(jīng)炎癥（或者叫做神經(jīng)系統(tǒng)炎癥）通常是由損傷,、感染甚至衰老過(guò)程引起的。但最近的研究發(fā)現(xiàn),，慢性神經(jīng)炎癥會(huì)使神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮ＤY）的進(jìn)程惡化,。 使用Alda-1治療可減少這些神經(jīng)炎性蛋白在小鼠體內(nèi)的積累,。

研究人員還從正常和ALDH2*2小鼠的大腦中提取細(xì)胞培養(yǎng)物，發(fā)現(xiàn)酒精不僅會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元中自由基和細(xì)胞死亡蛋白水平的增加,，而且還會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞中的自由基和細(xì)胞死亡蛋白水平增加,。星形膠質(zhì)細(xì)胞是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞，為神經(jīng)元的功能和維持提供支持,，但也可能導(dǎo)致神經(jīng)炎癥,。 研究發(fā)現(xiàn)，用Alda-1治療可減少細(xì)胞培養(yǎng)物中酒精誘導(dǎo)的變化,。

展望未來(lái)

這項(xiàng)新研究指出了酒精和ALDH2在阿爾茨海默癥中以前未被發(fā)現(xiàn)的作用,。由于這項(xiàng)工作是在細(xì)胞培養(yǎng)物和小鼠中進(jìn)行的，因此需要在大規(guī)模的人類(lèi)流行病學(xué)研究中進(jìn)一步驗(yàn)證,，以確定攜帶ALDH2*2突變的飲酒者是否會(huì)以高于平均水平的速度患上阿爾茨海默癥,。 這一類(lèi)研究可以幫助確定減少酒精攝入以及用Alda-1等化合物進(jìn)行治療是否可以降低全世界老齡化人口阿爾茨海默癥的發(fā)展。

也有其他研究表明,，ALDH2*2會(huì)增加患食道癌的風(fēng)險(xiǎn),。由于ALDH2對(duì)人體健康至關(guān)重要，因此Mochly-Rosen實(shí)驗(yàn)室的資深科學(xué)家,，也是這項(xiàng)研究的共同通訊作者Che-Hong Chen組建了斯坦福-臺(tái)灣ALDH2缺乏癥研究聯(lián)盟（簡(jiǎn)稱(chēng)STAR）,。該團(tuán)隊(duì)的目的是促進(jìn)東亞地區(qū)對(duì)ALDH2突變的研究和公眾意識(shí)。在東亞,，將近一半人口攜帶這種基因突變,。

Mochly-Rosen說(shuō),，類(lèi)似Alda-1的化合物可能有助于降低人類(lèi)患阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)。