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“新冠特效藥”是一個人們寄予很大希望的方向,，我們就先來談這個技術(shù)問題,。可以特效殺滅新冠的物質(zhì)是有的，84消毒液就可以,。但是,，特效藥是要對人體沒有毒副作用、安全的前提下,，又能殺滅病原體,，這個問題就難了。一般來說,，病原體越大,、越復(fù)雜，就越脆弱,，特效藥就越容易找到,。比較大的病原體如寄生蟲等，現(xiàn)在基本都有特效藥,。而病毒是最為簡單的病原體類型,，要找到能殺滅它們的特效藥就最為困難,。因?yàn)獒t(yī)學(xué)領(lǐng)域的術(shù)語一般都特別生僻，因此直接來談這些抗病毒藥物的機(jī)理可能一般人會難以看懂,。我們可以用一個比喻來說明,。病毒與人體就如同是進(jìn)行一場戰(zhàn)爭，要獲得勝利,，人體的免疫系統(tǒng)是主力部隊,。但僅靠主力部隊可能難以獲勝，抗病毒的藥物就是協(xié)助主力部隊的,。以此可以將抗病毒的藥物分為四種類型,。它們也是開發(fā)新冠藥物可能的藥理來源： 這個相當(dāng)于在敵人進(jìn)攻道路上設(shè)置障礙,，拉鐵絲網(wǎng),、挖壕溝、破壞道路......這類行動本身并不會消滅敵人,，僅僅是以此延緩敵人進(jìn)攻的速度,，為主力部隊到達(dá)并消滅敵人爭取時間。采用這類藥理開發(fā)的抗病毒藥物目前是最多的,。病毒要造成人生病,，需要在人體內(nèi)大量繁殖，而要成功地進(jìn)行繁殖也是有條件的,。只要在病毒繁殖的各個條件或環(huán)節(jié)加以抑制,，就可以減輕或抑制病毒的繁殖。病毒要成功實(shí)現(xiàn)繁殖,，主要經(jīng)過這幾個環(huán)節(jié),，首先要吸附在人體細(xì)胞上；其次入侵細(xì)胞內(nèi),；三是病毒核酸的合成,；四是病毒蛋白的合成。在這些環(huán)節(jié)的任何一個或多個中施加障礙,，都可以減弱或抑制病毒的有效繁殖,。
2. 抑制侵入細(xì)胞,，如金剛烷胺,、金剛乙胺等；3. 抑制病毒核酸復(fù)制,，如阿昔洛韋,、利巴韋林等；這類藥物之所以說是“抑制”,，而不是完全“阻斷”，就是它們都不會完全使病毒繁殖過程終止,，也不會殺滅病毒,。因此，這類藥物一般只是減輕癥狀,，減緩病程,，從而為人體自身免疫能力的提升創(chuàng)造更好的條件。也就是達(dá)到現(xiàn)在各類感冒藥的水平,。理論上說,，如果只是這一類的療效，它們不太可能成為特效藥,。目前新冠藥物極少是從這個思路進(jìn)行開發(fā)的,。醫(yī)生在給感冒病人開藥時，往往會提醒一句多喝水,。在消滅病毒的問題上,，喝水都可能比這類藥物作用更大,，因?yàn)樗峭ㄟ^排泄,，把病毒排出人體外，這和殺滅病毒實(shí)際效果是類似的,。我因?yàn)槌Ｄ瓿鰢?，在國外如果感冒了治療很麻煩，所以只要剛一出現(xiàn)感冒癥狀,，我就馬上盡最大可能地持續(xù)大量喝水,，最后發(fā)現(xiàn)不用吃藥，只要喝水就可以很快治好感冒,，兩天就好了,。對付感冒，水倒可能是特效藥物,。對付新冠,，多喝水也有類似功效。它相當(dāng)于不僅僅是給敵人設(shè)置障礙,，而且能直接開展阻擊戰(zhàn)，設(shè)置阻擊部隊消滅一部分進(jìn)攻的敵人,。目前新冠藥物的開發(fā),，絕大部分就是采用這種藥理思路。它們進(jìn)行抑制的靶點(diǎn)非常精準(zhǔn),，這樣力度就可以很大,，大到可以把入侵的病毒復(fù)制過程阻斷,，相當(dāng)于消滅了這一部分入侵的病毒。它們主要是通過抑制病毒復(fù)制所依賴的某種酶,，而實(shí)現(xiàn)對病毒復(fù)制過程的部分阻斷,。
目前所選擇的靶點(diǎn)較多采用的是3CL（3C樣蛋白酶，3C-like protease）和RdRp（RNA依賴性RNA聚合酶,，RNA-dependent RNA polymerase）,。中國常俊標(biāo)教授發(fā)明,，河南真實(shí)生物科技有限公司,、鄭州大學(xué)、河南師范大學(xué),、河南省科學(xué)院高新技術(shù)研究中心共同研發(fā)的阿茲夫定（Azvudine）,，又稱阿滋福啶，原來是用于治療艾滋病的藥物,。它是一種艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）抑制劑,，2021年07月21日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）宣布,，附條件批準(zhǔn)真實(shí)生物申報的阿茲夫定片上市,，用于與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用，治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者,。后來又在此基礎(chǔ)上開發(fā)成以RdRp為靶點(diǎn)的治療新冠的藥物（就是上線一天就被下架的那個新冠藥物）,。2022年8月9日，該藥納入了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》,。
國外默沙東Molnupiravir（以RdRp為靶點(diǎn)）2022年一季度實(shí)現(xiàn)銷售32億美元,，輝瑞的Paxlovid（以3CL為靶點(diǎn)）實(shí)現(xiàn)銷售14.7億美元，已經(jīng)屬于是大規(guī)模使用了,，但美國和歐洲等地新冠死亡病例并沒有停止,，這些藥物的毒副作用也在觀察之中。阿茲夫定之所以上線一天就被下架,，就是因?yàn)樵撍幬锶绻褂貌划?dāng),，可能帶來某些已經(jīng)查明的副作用。根據(jù)《阿茲夫定片說明書》,，該藥品可能造成神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)的癥狀,，也可能會造成肝功能、腎功能以及血液學(xué)參數(shù)的異常,。動物研究表明該藥物存在一定生殖毒性,，可能造成卵巢、子宮重量降低，或是造成胚胎及胎仔發(fā)育毒性,?；谶@些研究結(jié)果，即便將其納入了新冠肺炎的診療方案,，該藥物也“不建議在妊娠期和哺乳期使用,，中重度肝、腎功能損傷患者慎用”,。輝瑞的Paxlovid使用中也發(fā)現(xiàn)一些很奇怪的問題,，現(xiàn)在還未完全查明。例如對一些年輕人沒有效果,；用藥之后復(fù)陽的幾率反而比未用藥的比例更高等等,。 
輝瑞Paxlovid的 3CL 蛋白酶抑制劑作用原理
這個相當(dāng)于把阻擊戰(zhàn)打成伏擊戰(zhàn),，搞得好就把敵人真給消滅了,，能達(dá)到這個效果是真正的特效藥。如果只是使病毒復(fù)制所需要的酶失去活性,，病毒本身還沒有被完全破壞,。如果抑制不完全，它還會繼續(xù)復(fù)制,。如果藥物更加活躍地與病毒的基因結(jié)合,，相當(dāng)于讓病毒產(chǎn)生了基因改變，從而不是復(fù)制所依賴的酶失去活性,，而是復(fù)制后的病毒也徹底失去活性了,。這就相當(dāng)于徹底殺死了病毒,。目前能實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的,，有一個成功案例，是治療丙肝的藥物,。它們是吉利德公司開發(fā)的“吉一代”索華迪,，“吉二代”夏帆寧，“吉三代”丙通沙,，“吉四代”的索磷維伏片（商品名：沃士韋,，索磷布韋 400mg/維帕他韋 100mg/伏西瑞韋 100mg，SOF/VEL/VOX）,。這些藥物也就是2017年至2020年先后在歐洲與中國等獲批上市,，是特別新的醫(yī)藥科技進(jìn)展。我在過去寫的一些有關(guān)抗病毒藥物的介紹里,，認(rèn)為之前人類還沒有成功開發(fā)過一例抗病毒的特效藥,，這里特別要更正一下，最新的進(jìn)展的確已經(jīng)有一例。這類直接抗病毒的藥總稱為DAA（直接抗病毒小分子藥物,，direct-acting/antiviral/agents）,。丙肝依然是目前唯一被證明的確能成功實(shí)現(xiàn)特效藥治療的病毒類疾病，1-6型全部基因型丙肝都可獲得接近100%治愈率的療效,，甚至到重癥病程也可以痊愈,。而就在不久之前還主要是采用干擾素聯(lián)合利巴韋林的方案，但其治愈率只能達(dá)到70%,。丙型肝炎病毒（HCV）也是一種RNA型的病毒,。因此，治療丙肝的成功對于人類最終戰(zhàn)勝各種病毒類疾病,，尤其RNA型病毒疾病帶來了巨大的希望,。在最新宣布的新冠藥物中，中國開發(fā)的深諾西韋（SHEN26）也是類似的原理,。以下照片是我在南方科技大學(xué)深圳坪山生物醫(yī)藥研究院考察時,，該藥物研發(fā)團(tuán)隊的劉新軍博士為我介紹相關(guān)情況。
該藥物是在早期美國吉利德公司的瑞德西韋（就是那個“人民的希望”）基礎(chǔ)上大幅度改進(jìn)而成,，用藥后可使新冠病毒載量下降上萬倍,，所以，我把深諾西韋稱為“生的希望”,。它也是采用RdRp作為靶點(diǎn),，由南方科技大學(xué)張緒穆團(tuán)隊主導(dǎo)研發(fā)的。負(fù)責(zé)該藥物產(chǎn)業(yè)化和知識產(chǎn)權(quán)的公司是2021年8月份成立的深圳安泰維生物醫(yī)藥有限公司,，該公司法人為張緒穆團(tuán)隊的李官官博士后,、大美女。SHEN26藥物就是她主導(dǎo)設(shè)計的,，顏值和產(chǎn)品都值得關(guān)注,。 
2022年11月份，SHEN26膠囊II期臨床研究方案,，已經(jīng)獲得組長單位深圳市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會臨床試驗(yàn)審查批件,。
理論上說,，這個也和前面的原理類似,，可以達(dá)到特效藥的程度。2021年12月9日,，騰盛博藥生物科技有限公司 Brii Biosciences宣布,，其旗下控股公司騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)（北京）有限公司的新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法獲國家藥監(jiān)局的上市批準(zhǔn)，用于治療輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型（包括住院或死亡）高風(fēng)險因素的成人和青少年（12-17歲,，體重≥40 公斤）新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者,。其中青少年（12-17歲，體重≥40公斤）適應(yīng)癥人群為附條件批準(zhǔn)。該藥目前是《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第九版）》推薦類用藥,。制造新冠抗體如同人體內(nèi)二次免疫的原理是一樣的,。接種疫苗的目的就是讓體內(nèi)產(chǎn)生針對新冠的抗體。如果在體外可以生產(chǎn)出來,，在人生病時直接注射到體內(nèi),，效果與二次免疫是類似的。此次獲批是基于美國國立衛(wèi)生研究院支持的ACTIV-2的3期臨床試驗(yàn),，包括847例入組患者的積極中期及最終結(jié)果,。結(jié)果顯示，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法使臨床進(jìn)展高風(fēng)險的新冠門診患者住院和死亡風(fēng)險降低80%（中期結(jié)果為78%）,。 另外,，科院微生物所和君實(shí)生物團(tuán)隊共同研發(fā)的JS016，舒泰神單克隆抗體BDB-001注射液（根據(jù)德國InflaRx公司授權(quán)許可開發(fā)）,，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿中心謝曉亮團(tuán)隊開發(fā)的中和抗體DXP604等都屬于這類原理的藥物,。北京市已批準(zhǔn)DXP-604作為“同情用藥”在北京地壇醫(yī)院臨床救治。這類藥物的一個問題是抗體的生產(chǎn)極為困難,，成本如何有效降低是很大的挑戰(zhàn),。2022年7月8日，在騰盛博藥長效新冠中和抗體安巴韋單抗和羅米司韋單抗聯(lián)合療法中國商業(yè)化上市發(fā)布會上,，騰盛博藥方面透露了該藥物定價方面的信息,，2克劑量國內(nèi)售價不高于1萬元人民幣。注意是“不高于1萬”,！那就是接近1萬嘍,！現(xiàn)在一克黃金400多元，就按450算吧,，2克劑量也就不過是22克黃金,！不知道中國黃金儲備現(xiàn)在夠不夠用。用于新冠暴露前預(yù)防的藥物,、由歐洲的阿斯利康公司研發(fā)的中和抗體Evusheld（恩適得）已完成入境特殊物品審批,，一次性兩針接種價格為13300元,。這玩意兒可只是用于預(yù)防,，別說是窮人，就是富人用起來也有點(diǎn)心疼,。但不管怎么說,，能有些救命的東西頂著，好歹有個心理安慰,。
這種原理不是自己去打阻擊，而是幫助主力部隊提升戰(zhàn)斗力，間接實(shí)現(xiàn)抗擊敵人的效果,。一些中藥起作用,，很可能也是這個藥理?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（第九版）》有多個不同癥狀情況下推薦的中醫(yī)處方,，甚至推薦的針灸治療穴位。這個原理的范圍很廣,，要是不嚴(yán)格地說吃雞蛋也能增強(qiáng)免疫能力,。從藥物角度說，干擾素,、白介素等可以直接作用于人的免疫系統(tǒng),，使人增強(qiáng)免疫能力，它們是具有廣譜性質(zhì)的抗病毒甚至抗腫瘤的藥物,。增強(qiáng)人自身的免疫力還是最根本的出路,。
從過去的抗病毒藥物的藥理和臨床實(shí)踐來說,，一般的抗病毒藥物是沒有特效藥的,。但是，最近生物科技的進(jìn)展為獲得抗病毒的特效藥展現(xiàn)出了曙光,。這種藥理不僅用于開發(fā)新冠藥物,，而且在抗艾滋病、乙肝,、腫瘤等藥物中都在采用,。所以，有人聽到某個新冠藥物過去是用于治療艾滋病的藥物開發(fā)就有些擔(dān)憂,，這個是一種誤解,。這種藥理是具有通用性的。中國在開發(fā)新冠藥物上已經(jīng)出現(xiàn)群體突破的好現(xiàn)象,，最終哪個能真正突破出來現(xiàn)在還不好說,，但群體突破是中國非常多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)跨越的成功模式。只是請大家注意,，目前為止,，各種新冠藥物都展現(xiàn)了一定的“希望”，但還沒有完全變成現(xiàn)實(shí),。因?yàn)橐环N真正可用的治療新冠特效藥的成功有太多限制條件：特效,，可使死亡率降到接近于零；毒副作用低,；成本低,；最好可以口服......我們要以科學(xué)理性,、包容和支持的態(tài)度對待全新探索中的各種新冠藥物開發(fā)。我們期待新冠藥物中能出現(xiàn)除丙肝藥物外的第二種抗病毒特效藥,。
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