每當(dāng)臨床試驗(yàn)獲得重要的研究結(jié)果時(shí)，總是令人興奮不已,，但是這些臨床研究真的“無(wú)懈可擊”嗎,？事實(shí)上，臨床研究有時(shí)候會(huì)存在很多的“漏洞”,，這些“漏洞”甚至?xí)绊懷芯孔罱K的結(jié)論,。

新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊出的一篇綜述《The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?》中[1]，作者認(rèn)為當(dāng)臨床試驗(yàn)的主要結(jié)局陽(yáng)性時(shí),，還應(yīng)當(dāng)考慮11個(gè)問(wèn)題,。（表1）

表1 主要結(jié)局陽(yáng)性時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮的問(wèn)題

今天，我們探討一下“研究設(shè)計(jì)和執(zhí)行是否有缺陷,？” 

一,、頑固性高血壓——“命運(yùn)多舛”的去腎交感神經(jīng)治療 

在臨床研究中,，主要結(jié)局指標(biāo)出現(xiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，只能說(shuō)明該結(jié)果并非來(lái)自偶然,。但是一個(gè)真實(shí)的療效要想被認(rèn)可,，就必須保證排除掉了研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中的偏倚。

2010年《柳葉刀》發(fā)表了一項(xiàng)多中心的SYMPLICITY HTN-2試驗(yàn)[2],，探討了經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù) (RDN) 治療頑固性高血壓的療效,。研究對(duì)象限定為口服3種或以上降壓藥物且基線收縮壓≥160mmHg（2型糖尿病患者基線收縮壓≥150mmHg）的患者,。主要終點(diǎn)是治療6個(gè)月時(shí)診室測(cè)量的收縮壓變化,。

研究共納入106名患者，按照1:1隨機(jī)分配到RDN組 (n=52) 或?qū)φ战M (n=54),。6個(gè)月后,，RDN組患者收縮壓相比基線降低了32mmHg (P<0.0001)，對(duì)照組患者收縮壓與基線值差別并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.77）,。6個(gè)月時(shí)兩組的收縮壓組間差異為33mmHg (P<0.0001),。此外，6個(gè)月時(shí)接受RDN的49例患者中的41例 (84%) 收縮壓降低值≥10mmHg,，而對(duì)照組51例患者中僅有18例 (35%) 達(dá)到這一水平(P<0.0001),。

圖1 去腎交感神經(jīng)組與對(duì)照組1、3和6月份血壓變化比較

雖然SYMPLICITY HTN-2證實(shí)了經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)的療效,，但是因?yàn)槿鄙倜しㄔO(shè)計(jì),，并不能得出確定性結(jié)論。

隨后發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的SYMPLICITY HTN-3試驗(yàn)[3]再次評(píng)價(jià)了RDN治療頑固性高血壓的療效,。與之前的SYMPLICITY HTN-2不同,，SYMPLICITY HTN-3是一項(xiàng)采用雙盲和假手術(shù)對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)。研究共納入535名頑固性高血壓患者,，按照2:1隨機(jī)分組,，分別進(jìn)行RDN治療(n=364)或假手術(shù)治療(n=171)。主要終點(diǎn)仍是治療6個(gè)月時(shí)患者診室測(cè)量的收縮壓變化,。

研究發(fā)現(xiàn),，RDN組 6 個(gè)月內(nèi)收縮壓改變?yōu)?14.13±23.93mmHg，對(duì)照組的收縮壓改變?yōu)?11.74±25.94mmHg,，兩組相差?2.39 mmHg (95%CI: -6.89~2.12, P=0.26),，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（盡管兩組6個(gè)月時(shí)血壓值與基線血壓值之差的差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, P均小于0.001）（圖2）。

圖2 SYMPLICITY HTN-3試驗(yàn)主要終點(diǎn)

除此之外,，SYMPLICITY HTN-3也分析了兩組24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)收縮壓變化,，結(jié)果顯示，RDN組患者血壓改變?yōu)?6.75±15.11mmHg,，對(duì)照組為?4.79±17.25mmHg,，相差?1.96mmHg (95%CI: -4.97~1.06, P=0.98),，兩組差異也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。研究最終確定治療 6 個(gè)月后去腎交感神經(jīng)治療組與假手術(shù)組患者的血壓降低變化沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。

圖3 SYMPLICITY HTN-3試驗(yàn)次要終點(diǎn)

盡管去腎交感神經(jīng)術(shù)能否治療頑固性高血壓仍存爭(zhēng)議,，但是SYMPLICITY HTN-3試驗(yàn)結(jié)果卻再次警示研究者，應(yīng)該謹(jǐn)慎地看待不受控制的和非盲研究中觀察到的顯著治療效果,，以及這樣的療效能否在嚴(yán)格控制的隨機(jī)試驗(yàn)中重現(xiàn),。

2016年的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[4]定量探討了研究設(shè)計(jì)中的偏倚可能對(duì)RDN治療效果的影響。研究發(fā)現(xiàn),，嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī),、對(duì)照、雙盲的臨床試驗(yàn)所報(bào)道的療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，表2 中不同設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)結(jié)果之間的差異極有可能是數(shù)據(jù)的不均衡和混雜（例如藥物依賴）所導(dǎo)致的,。而如果這種差異是因?yàn)樵囼?yàn)設(shè)計(jì)而不是患者或操作流程的原因，那么僅僅的隨機(jī)設(shè)計(jì)是不夠的,，這時(shí)候盲法顯得尤為重要,。

表2 不同試驗(yàn)設(shè)計(jì)的血壓變化的薈萃分析

二、不得不說(shuō)的數(shù)據(jù)缺失 

不是所有的研究對(duì)象都會(huì)依從臨床試驗(yàn)方案,，一些人會(huì)在隨訪的過(guò)程中脫失,，這時(shí)候就需要判斷研究對(duì)象的不依從和脫失對(duì)整個(gè)研究結(jié)果可能帶來(lái)的影響。

2011年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)ATLAS ACS 2-TIMI 51試驗(yàn)[5],，探討了利伐沙班是否能夠降低急性冠脈綜合癥(ACS)患者的心血管不良事件,。研究共納入15526名患者，按照1:1:1 隨機(jī)分配到2.5mg利伐沙班組,、5mg利伐沙班組或安慰劑組,。主要復(fù)合終點(diǎn)包括心血管死亡、心肌梗死或卒中,。

研究發(fā)現(xiàn),，與安慰劑組相比，利伐沙班組（2.5mg和5mg組合并）的主要復(fù)合終點(diǎn)降低了16% (8.9% vs. 10.7%, HR=0.84, 95%CI: 0.74-0.96, P=0.008)（圖4）,。分別來(lái)看,，使用每日2次2.5mg利伐沙班(9.1% vs. 10.7%, P=0.02) 和每日2次5mg利伐沙班(8.8% vs. 10.7%, P=0.03)研究對(duì)象的主要復(fù)合終點(diǎn)也均有降低。其中,，每日2次2.5mg利伐沙班組相對(duì)于安慰劑組,，心血管死亡(2.7% vs. 4.1%, P=0.002)和全因死亡(2.9% vs.4.5%, P=0.002)均出現(xiàn)降低（圖5），而每日2次5mg利伐沙班并未觀察到相應(yīng)的獲益,。

 圖4 ATLAS ACS 2-TIMI 51試驗(yàn)主要結(jié)局

圖5 每日2次2.5mg利伐沙班的主要結(jié)局

盡管ATLAS ACS 2-TIMI 51試驗(yàn)證實(shí)了每日2次2.5mg利伐沙班可有效降低ACS患者的心血管不良事件發(fā)生率,，但是研究者容易忽略一個(gè)重要的細(xì)節(jié)——15526名研究對(duì)象中到底有多大比例完成了臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)完整性如何,，質(zhì)量如何,？實(shí)際上,，根據(jù)該項(xiàng)試驗(yàn)補(bǔ)充資料顯示，27.6%的患者沒(méi)有按照方案完成治療,，7.2%的病人關(guān)鍵指標(biāo)缺失,，而這些問(wèn)題直接導(dǎo)致FDA撤銷了利伐沙班治療頑固性高血壓的批準(zhǔn)[6]。

臨床試驗(yàn)中的缺失數(shù)據(jù)是不可避免的,，但可以盡量預(yù)防減少,。在實(shí)施臨床試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)盡最大努力達(dá)到試驗(yàn)方案對(duì)于數(shù)據(jù)收集和數(shù)據(jù)管理的要求,。另外,，應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中預(yù)先寫明缺失值的處理方法。

參考文獻(xiàn)

1. N Engl J Med. 2016; 375:971-9.

2. Lancet. 2010; 376:1903-9.

3. N Engl J Med. 2014; 370:1393–401.

4. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016; 9:14-22.

5. N Engl J Med. 2012; 366:9-19.

6. J Am Coll Cardiol. 2013; 62:777-81.