|
撰文丨王聰 編輯丨王多魚 排版丨水成文 2022年12月19日，哈佛大學(xué)教授,、著名衰老研究科學(xué)家大衛(wèi)·辛克萊（David Sinclair）發(fā)布推特,，宣布自己一項歷時13年的開創(chuàng)性衰老研究成果被頂級學(xué)術(shù)期刊接收。 他表示,，這項研究始于2009年,，那時候還沒有DNA甲基化時鐘和CRISPR基因編輯技術(shù)。他還提到,，這篇論文在三年前被拒稿,，團(tuán)隊進(jìn)行了兩年的改進(jìn)工作，又將另一篇論文合并進(jìn)來,，并繼續(xù)工作了一年,，最終論文被頂刊接收,。 2023年1月12日，謎底揭開,，這項研究發(fā)表在了 Cell 期刊,，論文題為：Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging。 這項歷時13年的研究證明了,，表觀遺傳變化是導(dǎo)致哺乳動物衰老的主要原因,，而恢復(fù)表觀基因組的完整性可以逆轉(zhuǎn)衰老的跡象。 David Sinclair表示,，這項研究意味著,，癌癥、糖尿病,、阿爾茨海默病這些年齡相關(guān)疾病可能有相同的潛在病因,，可以通過單一治療逆轉(zhuǎn),，從而治療或治愈與年齡有關(guān)的疾病,，自己的實(shí)驗(yàn)室也正在對此進(jìn)行測試。 大衛(wèi)·辛克萊（David Sinclair）,，是哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系教授和 Paul F. Glenn 衰老研究生物學(xué)中心聯(lián)合主任,。他因人類為何會衰老以及如何減緩衰老的一系列研究而聲名鵲起。例如,，NMN的火爆,，很大程度上是因?yàn)樗难芯亢托麄鳌Ｋ€曾表示“我們沒有理由活不到200歲”（There is no reason we couldn't live 200 years）,。 大衛(wèi)·辛克萊（David Sinclair） 這項歷時13年的研究通過一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)了DNA變化不是衰老的唯一原因,，甚至不是主要原因。染色質(zhì)（組成染色體的DNA和蛋白質(zhì)復(fù)合物）的化學(xué)和結(jié)構(gòu)變化在不改變遺傳基因序列（即表觀遺傳變化）的情況下加速衰老,。 論文通訊作者 David Sinclair 表示,，這是第一個證明一個表明表觀遺傳變化是哺乳動物衰老的主要驅(qū)動因素的研究。 論文第一作者 Yang Jae-Hyun 表示,，預(yù)計這些發(fā)現(xiàn)將改變我們看待衰老過程的方式,，以及我們治療與衰老相關(guān)疾病的方式。 對表觀遺傳過程進(jìn)行調(diào)控比逆轉(zhuǎn)DNA突變更容易,，這項研究提示了我們,，通過表觀遺傳學(xué)而不是遺傳學(xué)來預(yù)防和治療與年齡相關(guān)的疾病和損傷或許是更好的途徑。 David Sinclair 表示,，希望這篇論文的發(fā)表被視為人類擁有調(diào)控衰老能力的轉(zhuǎn)折點(diǎn),，這是第一次實(shí)現(xiàn)精確調(diào)控復(fù)雜的哺乳動物的生物學(xué)年齡的研究，實(shí)現(xiàn)了隨意控制生物學(xué)年齡前進(jìn)或后退,。目前團(tuán)隊正在非人靈長類動物中驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn),。 對于研究衰老的科學(xué)家們來說,，最迫切要解答的問題，可能是衰老的原因是什么,。 幾十年來,，衰老研究領(lǐng)域的一個主流理論是——衰老源于DNA變化的積累，主要是基因突變,，隨著時間的推移,，這些DNA變化會阻止越來越多的基因正常運(yùn)作。這些故障反過來會導(dǎo)致細(xì)胞失去它們的特性,，從而導(dǎo)致組織和器官崩潰,，最終導(dǎo)致疾病和死亡。 然而,，近年來,，越來越多的研究表明，事情并非如此,。例如,，有研究發(fā)現(xiàn)，一些具有高突變率的人和小鼠沒有表現(xiàn)出過早衰老的跡象,。而許多類型的衰老細(xì)胞卻很少或沒有突變,。 研究人員們想知道，是不是還有還有什么因素導(dǎo)致衰老,，或與DNA變化一起導(dǎo)致衰老,，可能的罪魁禍?zhǔn)自絹碓蕉啵渲芯桶?span>表觀遺傳變化,。 表觀遺傳學(xué)的一個組成部分是物理結(jié)構(gòu),，例如組蛋白，組蛋白將DNA捆綁成致密壓縮的染色質(zhì),，并在需要時解開部分DNA,，當(dāng)它們被解開時，才可以進(jìn)行復(fù)制,、轉(zhuǎn)錄,，以及生產(chǎn)蛋白質(zhì)。因此,，表觀遺傳因子能夠決定特定時間里特定細(xì)胞的哪些基因是活躍還是不活躍,。 對于生物體而言，每個細(xì)胞上基本都有相同的DNA,，但不同細(xì)胞的表型卻有明顯差異,。例如人類，皮膚細(xì)胞,、心臟細(xì)胞,、肌肉細(xì)胞,、神經(jīng)細(xì)胞，雖然有著相同的DNA,，但無論是外形還是功能,，都截然不同。這正是表觀遺傳分子作為基因活動的開關(guān),，幫助決定了不同細(xì)胞的類型和功能,。 通俗地說,，表觀遺傳學(xué)就像是細(xì)胞的一個操作系統(tǒng),，告訴不同細(xì)胞如何以不同的方式使用相同的遺傳物質(zhì),。 早在20世紀(jì)90年代末和21世紀(jì)初，David Sinclair 實(shí)驗(yàn)室等就在酵母和哺乳動物中發(fā)現(xiàn),，表觀遺傳變化伴隨著衰老,。然而，當(dāng)時還不知道這些表觀遺傳變化是導(dǎo)致衰老的原因,，還是衰老帶來的結(jié)果,。 而直到這項研究，David Sinclair 團(tuán)隊才能夠?qū)⒈碛^遺傳從遺傳變化中分離出來,，并證實(shí)了表觀遺傳信息的崩潰確實(shí)會導(dǎo)致小鼠衰老,。 在這項研究中,，David Sinclair 團(tuán)隊的主要實(shí)驗(yàn)涉及在實(shí)驗(yàn)室小鼠的DNA中創(chuàng)建臨時的,、可快速修復(fù)的DNA斷裂。這模擬哺乳動物細(xì)胞每天在呼吸,、陽光和宇宙射線,，以及接觸某些化學(xué)物質(zhì)時染色體中持續(xù)發(fā)生的低概率的DNA斷裂。為了測試這一過程是否會導(dǎo)致衰老,，研究團(tuán)隊增加了DNA斷裂的次數(shù),，以模擬快進(jìn)的生命。 該團(tuán)隊確保大多數(shù)DNA斷裂不是發(fā)生在小鼠DNA的編碼區(qū)域內(nèi),，DNA編碼區(qū)域是組成基因的部分,，這種DNA斷裂防止了小鼠發(fā)生基因突變，但會改變DNA的折疊方式,。 研究團(tuán)隊將這一系統(tǒng)稱為ICE（Inducible Changes to the Epigenome）,，即表觀基因組誘導(dǎo)變化的縮寫。 一開始,，表觀遺傳因子會暫停它們正常的調(diào)控基因的工作,，轉(zhuǎn)移到DNA斷裂處協(xié)調(diào)修復(fù)。之后,，這些表觀遺傳因子回到了它們原來的位置,。但隨著時間的推移,，情況發(fā)生了變化。研究團(tuán)隊注意到,，這些表觀遺傳會“迷失”,，在幫助修復(fù)斷裂后不再返回。這導(dǎo)致表觀基因組變得雜亂無章,，開始失去原始信息,，染色質(zhì)以錯誤的模式壓縮和解開，這是表觀遺傳功能障礙的標(biāo)志,。 當(dāng)小鼠失去了年輕時的表觀遺傳功能時,，它們的外表和行為開始變得衰老。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了它們的衰老生物標(biāo)志物增加,，細(xì)胞失去了原有特性,，組織和器官功能失調(diào)。 研究團(tuán)隊還使用 David Sinclair 實(shí)驗(yàn)室最近開發(fā)的工具來測量小鼠的生物學(xué)年齡,，這一工具是基于基因組中的甲基化水平來評估生物學(xué)年齡（隨著衰老的進(jìn)行,，DNA甲基化水平會隨之增加）。與同期出生的小鼠相比,，ICE小鼠明顯衰老得更多,。 接下來，研究團(tuán)隊對這些小鼠進(jìn)行基因治療,，以逆轉(zhuǎn)這些表觀遺傳變化,。 早在2020年12月，David Sinclair,、呂垣澄等人發(fā)表 Nature 封面論文【2】,，通過腺相關(guān)病毒（AAV）將Oct4、Sox2,、Klf4這三個基因遞送到小鼠視網(wǎng)膜（OSK療法）,，誘導(dǎo)了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞重編程，恢復(fù)年輕的表觀遺傳信息,，逆轉(zhuǎn)了青光眼和衰老造成的視力下降,。 David Sinclair （左）與呂垣澄（右） 2012年諾貝爾獎得主山中伸彌教授發(fā)現(xiàn)Oct4、Sox2,、Klf4 和 c-Myc這四個轉(zhuǎn)錄因子,，可以誘導(dǎo)成熟細(xì)胞的重編程，將其轉(zhuǎn)化為iPSC,。此后許多團(tuán)隊嘗試將這一方法應(yīng)用于體內(nèi)重編程時,，發(fā)現(xiàn)會導(dǎo)致畸胎瘤的發(fā)生。正是David Sinclair、呂垣澄等人在這篇 Nature 論文中證實(shí),，c-Myc是導(dǎo)致畸胎瘤的主要原因,，使用Oct4、Sox2,、Klf4這三個因子就能夠在體內(nèi)安全誘導(dǎo)重編程,。 而就在2023年1月5日，喬治·丘奇（George Church）創(chuàng)立的抗衰老公司Rejuvenate Bio的研究人員在預(yù)印本平臺bioRxiv發(fā)表論文【3】,，通過AAV表達(dá)Oct4,、Sox2、Klf4這三個因子（OSK療法）,，將野生型老年小鼠的剩余壽命翻倍,。詳情點(diǎn)擊：將老年小鼠剩余壽命翻倍，喬治·丘奇創(chuàng)立的抗衰老公司將開展人體臨床試驗(yàn) 這項發(fā)表在 Cell 的研究中,，研究團(tuán)隊繼續(xù)使用了上述OSK療法,，讓ICE小鼠的器官和組織恢復(fù)了年輕狀態(tài)。 David Sinclair 表示,，這就像是重啟一臺有故障的電腦,。這種療法啟動了一個表觀遺傳程序，使衰老細(xì)胞恢復(fù)了它們年輕時擁有的表觀遺傳信息,，而這是一種永久性重置,。這些發(fā)現(xiàn)支持了一種假說：哺乳動物細(xì)胞維持著一種表觀遺傳軟件的備份副本，當(dāng)被訪問時,，可以將衰老的,、表觀遺傳混亂的細(xì)胞重啟到年輕、健康的狀態(tài),。 這也意味著,，我們可以通過操縱表觀基因組,，加速衰老或逆轉(zhuǎn)衰老,。 總的來說，該研究開發(fā)了一種名為表觀基因組誘導(dǎo)變化（Inducible Changes to the Epigenome,，ICE）的方法,，ICE方法為研究人員探索表觀遺傳學(xué)在衰老和其他生物過程中的作用提供了新的途徑。ICE小鼠僅在6個月后就出現(xiàn)了衰老跡象,，而不是像其他小鼠那樣在兩年半左右才出現(xiàn)衰老跡象,，這將為衰老研究節(jié)省了時間和金錢。 該研究還通過OSK基因療法逆轉(zhuǎn)衰老小鼠的生物學(xué)年齡,，除此之外,，還有其他方法，例如使用藥物或小分子化學(xué)物質(zhì)來調(diào)控表觀遺傳,，從而超越OSK基因療法,。 最后,，David Sinclair 總結(jié)道，心血管疾病,、2型糖尿病,、神經(jīng)退行性疾病、衰弱,，這些都是年齡相關(guān)的疾病和狀況,，也是衰老的表現(xiàn)，當(dāng)這些情況出現(xiàn)時,，我們一直試圖進(jìn)行藥物治療,，但往往為時已晚。解決衰老的根本原因,，以延長人類壽命,，尤其是健康壽命，想實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)還有很長的路要走,，但科學(xué)家應(yīng)該胸懷大志,，為了實(shí)現(xiàn)這樣的夢想而不斷嘗試。 論文鏈接： 1. https:///10.1016/j.cell.2022.12.027 3. https://www./content/10.1101/2023.01.04.522507v1.full
|
|
|
