?地球上所有的生命都建立在一個(gè)共同的基礎(chǔ)之上：一個(gè)只有四個(gè)字母的字母表，以及由這四個(gè)字母組成的單詞庫(kù),，這些所謂的“單詞”指的正是我們所熟悉的20種氨基酸,。“這些基本的模塊就是生物學(xué)的核心,，你很難想象還有什么更基本的東西,?！敝扑幑举愔Z菲（Sanofi）的合成生物學(xué)家Floyd Romesberg這樣說道。

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然而,，生命總是充滿驚喜,。幾十年前，研究人員就發(fā)現(xiàn)有些病毒會(huì)將DNA的四個(gè)堿基中的一個(gè)替換為第五個(gè)堿基?，F(xiàn)在,，在今年四月份發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的三篇論文中，來自三個(gè)團(tuán)隊(duì)的研究人員又確定了數(shù)十種其它病毒,，以及這種現(xiàn)象發(fā)生的可能機(jī)制,。這些發(fā)現(xiàn)共同提出了一種可能性——在生物學(xué)中，這種基因組的堿基變化可能比任何人想象的都要常見,。

馬里蘭大學(xué)巴爾的摩分校的生物學(xué)家Stephen Freeland說道：“這是一次奇妙的驗(yàn)證,，就在我們眼皮底下，大自然在不斷拓展它的邊界,?！盧omesberg表示：“這也確實(shí)說明了遺傳字母表具有適應(yīng)性?！?/p>

長(zhǎng)期以來,，研究人員一直對(duì)組成DNA的四個(gè)堿基（腺嘌呤（A），胸腺嘧啶（T）,，胞嘧啶（C）和鳥嘌呤（G））向不同方向進(jìn)化的可能性很感興趣,。它們可能不止四個(gè)，或者它們可能有著截然不同的化學(xué)或結(jié)合特性,，也可能它們采用一套不同的規(guī)則來編碼信息,。

在這之前，像Romesberg這樣的合成生物學(xué)家們已經(jīng)通過設(shè)計(jì)人工堿基對(duì)以及在蛋白質(zhì)中摻入額外的氨基酸種類,，對(duì)這一研究方向進(jìn)行過一些探索,。但即便如此，由于生物體的生存依賴于其基因“字母”和“密碼”的完整性,，我們長(zhǎng)久以來都認(rèn)為組成DNA的原材料已經(jīng)被進(jìn)化鎖定了數(shù)十億年,。用Francis Crick（DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)者）的話來說，這就像是發(fā)生了一起“凍結(jié)事故”（frozen accident）,。

但事情總有例外,。例如，1977年,，蘇聯(lián)的研究人員在觀察一種能夠感染光和細(xì)菌的病毒時(shí)發(fā)現(xiàn)：這種病毒基因組中的所有A都被替換成了2-氨基腺嘌呤（這種堿基后來也被稱為Z堿基）,。在其它生物中，DNA雙鏈結(jié)構(gòu)是通過C,、G配對(duì)與T,、A配對(duì)產(chǎn)生的,，但是在這種病毒中，T是與Z配對(duì),，而非與A（在基因轉(zhuǎn)錄的過程中,，T也是與Z配對(duì)，而不是與A配對(duì)）,。

從結(jié)構(gòu)上看,，Z堿基其實(shí)更像是經(jīng)過修飾的A堿基，但就是這種輕微的變化使得Z與T之間能形成三重氫鍵,，這顯然要比A與T之間形成的雙重氫鍵要更穩(wěn)定,。

這是個(gè)很有趣的發(fā)現(xiàn)，但長(zhǎng)久以來它都被當(dāng)成是一個(gè)特例,?！斑@項(xiàng)研究更多的是出于好奇心，這是一種很奇怪,，但是并不普遍的現(xiàn)象,。”法國(guó)埃夫里大學(xué)的遺傳學(xué)家Philippe Marlière說到,，他是關(guān)于Z堿基的幾項(xiàng)新研究的領(lǐng)導(dǎo)者之一,，“所以它（Z堿基）或多或少地被遺忘了?！?/p>

“但是,，由于這種變化是發(fā)生在最深層次的化學(xué)結(jié)構(gòu)上的（變化）?！盡arlière說道：“我的直覺告訴我,，這不僅僅是一個(gè)有趣的案例，這是一種違反規(guī)律的現(xiàn)象,。”

在2000年代初,，Marlière和他的同時(shí)對(duì)俄羅斯團(tuán)隊(duì)所研究的噬菌體基因組進(jìn)行了測(cè)序,，并確定了與Z堿基的產(chǎn)生相關(guān)的基因序列。在隨后的15年中,，它們?cè)谄渌《镜幕蚪M數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找能夠匹配的物種,。除了他們以外，來自伊利諾伊州和中國(guó)的兩個(gè)研究小組也分別獨(dú)立的參與了相關(guān)的工作,。

科學(xué)家們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn),，在多達(dá)200多種噬菌體的基因組中都存在Z堿基替代的現(xiàn)象。對(duì)這些病毒基因組的及進(jìn)一步分析使研究人員們得以鑒定出產(chǎn)生Z堿基的關(guān)鍵酶,，以及降解游離A核苷酸的酶（這會(huì)讓Z在DNA合成的過程中更容易被納入）,。

圖源：doi.org/10.1038/d41586-021-01157-x

最令研究人員們感到驚喜的是,，這些病毒都含有一種聚合酶，它們能夠在DNA復(fù)制的過程中專門將Z堿基與T進(jìn)行配對(duì),。Marlière表示：“這簡(jiǎn)直太夢(mèng)幻了,，我們最瘋狂的幻想（指找到這樣的聚合酶）成真了?！?/p>

事實(shí)上,，在此之前，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了噬菌體進(jìn)行核苷酸替代的其它例子,?！斑@是第一個(gè)真正被證明能夠選擇性的排除標(biāo)準(zhǔn)核苷酸（A）的聚合酶?！毙掠⒏裉m生物實(shí)驗(yàn)室研究員Peter Weigele說,，他的研究領(lǐng)域是非標(biāo)準(zhǔn)堿基的生物合成。Romesbergg表示,，該系統(tǒng)實(shí)際上已經(jīng)進(jìn)化到了允許“重新編程”的程度,，這可能會(huì)為聚合酶的功能解析以及如何對(duì)它們進(jìn)行設(shè)計(jì)提供新的見解。

Z和其它修飾類型的DNA堿基,，似乎已經(jīng)進(jìn)化到了可以幫助病毒逃逸細(xì)菌免疫機(jī)制的地步,。根據(jù)Romesberg的說法，噬菌體與其它宿主細(xì)胞之間永恒的軍備競(jìng)賽可能提供了足夠的選擇壓力,，從而使像DNA這樣看似“神圣不可侵犯”的結(jié)構(gòu)都受到了影響,。他說道：“現(xiàn)在，每個(gè)人都認(rèn)為這些修改只是起到保護(hù)DNA的作用,，人們?cè)谙喈?dāng)程度上可能輕視了它們,。”

可能有其它更多的性質(zhì)在發(fā)揮作用：例如,，Z（與T）的三鍵可能會(huì)增加DNA的穩(wěn)定性和剛醒,，從而對(duì)DNA的其他一些物理特性造成影響。這些變化可能給病毒帶來了能夠超越細(xì)菌防御的優(yōu)勢(shì),，它們也因而獲得了更廣泛的意義,。

畢竟，沒有人真正知道有多少病毒能像這樣“玩弄”它們的DNA,?！霸谧匀唤缰袡z測(cè)生物多樣性的標(biāo)準(zhǔn)（即基因組測(cè)序）方法并不能找'它們’?！备ヂ謇镞_(dá)州應(yīng)用分子進(jìn)化基金會(huì)的化學(xué)家Steven Benner（他此前曾合成過幾種人造堿基對(duì)）說道：“因?yàn)槲覀冋趯ふ移渲械囊环N,。”

芝加哥大學(xué)的化學(xué)生物學(xué)家Chuan He表示，這些被忽視的替代品可能在病毒以外的更多生物類型中存在,，“也許我們?cè)诩?xì)菌世界中錯(cuò)過了一些,，對(duì)吧？”

合成生物學(xué)（再次）表明這一結(jié)論是可能的,。多年以來Marlière的團(tuán)隊(duì)一直試圖通過進(jìn)化產(chǎn)生使用修飾堿基而非T核苷酸的大腸桿菌,。伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校的化學(xué)家Huimin Zhao也是最近一些關(guān)于Z堿基研究的領(lǐng)導(dǎo)者之一，他正在試圖讓大腸桿菌以及潛在的其它一些細(xì)胞能像病毒一樣結(jié)合Z堿基,。

Romesberg認(rèn)為,，這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)引發(fā)關(guān)于細(xì)菌核苷酸表觀遺傳修飾相關(guān)的問題，這些核苷酸是在DNA合成之后再被修飾的,，它們能夠影響基因的表達(dá),。他說道，Z堿基的替換“表明那些你之前認(rèn)為是表觀遺傳的現(xiàn)象其實(shí)可能不是”,。

其實(shí)在研究還不太充分的那些角落也可能會(huì)產(chǎn)生很多驚喜,，因?yàn)?span style="color: var(--hw-main-font-color);height: auto;margin: 24px 0px;overflow: hidden;position: relative;width: 100%;word-break: normal;overflow-wrap: break-word;font-weight: var(--hw-font-weight-medium-value);">“我們無法在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)地球上的大部分微生物”，科羅拉多大學(xué)博爾德分校的科學(xué)哲學(xué)家Carol Cleland感慨道：“外面（指未經(jīng)發(fā)現(xiàn)的那些物種）還有其它我們無法識(shí)別的東西嗎,？”

對(duì)Marlière而言,，他還想知道在將來的某一天，科學(xué)家們是否能在同一個(gè)基因組中發(fā)現(xiàn)不止一種的堿基修飾,。又或者,，它們可能會(huì)發(fā)現(xiàn)DNA的分子骨架產(chǎn)生了某些變化，也許在這種情況下,，“它們也不能再被稱為是DNA了”而是成為了“別的什么東西”,。

我們需要“停止將我們所知道的分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)視為是理所當(dāng)然的事情”。Freeland說：“單純因?yàn)槲覀兊膬x器變得更加強(qiáng)大,，以及我們付出了更多的努力進(jìn)行研究,，那些我們所認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的東西正在逐漸消失”。