血清素（Serotonin）,，即五羥色胺（5-HT）,，是大腦中產(chǎn)生的一種化學(xué)物質(zhì)，它是一種神經(jīng)遞質(zhì),，將信息從大腦的一個(gè)部分傳遞到另一個(gè)部分,。5-HT通過(guò)與攜帶其受體的腦細(xì)胞結(jié)合來(lái)傳遞信息，這些腦細(xì)胞參與各種功能,，包括情緒,、食欲和一些社會(huì)行為等,。

改變五羥色胺（5-HT）水平的藥物被廣泛用于治療治療肥胖，以及焦慮,、抑郁等神經(jīng)精神疾病,。然而，由于缺乏受體特異性,，5-HT信號(hào)通過(guò)至少14種不同的受體來(lái)調(diào)節(jié)體重,、情緒和行為，因此這些藥物經(jīng)常產(chǎn)生不良影響,。例如第二代抗精神病藥物（氯氮平奧氮平等）在減輕精神病癥狀方面非常有效,，但會(huì)導(dǎo)致高達(dá)60%的患者饑餓感增加和體重增加，這成為長(zhǎng)期使用這些藥物的主要障礙,。

因此，了解五羥色胺（5-HT）究竟是如何影響人類的食物攝入,、體重,、情緒和行為，可以為一系列臨床疾病開發(fā)更有針對(duì)性的療法提供信息,。

2022年12月19日,，劍橋大學(xué) I. Sadaf Farooqi 團(tuán)隊(duì)與貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Medicine 期刊發(fā)表了題為：Human loss-of-function variants in the Serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior 的研究論文【1】,。

該研究首次發(fā)現(xiàn)編碼五羥色胺2C受體（5-HT2CR）的HTR2C基因的缺失突變會(huì)導(dǎo)致肥胖和適應(yīng)不良行為,。首次揭示了5-HT2CR參與調(diào)控人類的食欲、體重和行為,，并進(jìn)一步揭示了背后的機(jī)制,。這項(xiàng)研究對(duì)于兒童嚴(yán)重肥胖具有重要的診斷和治療意義。

這些攜帶了HTR2C基因功能缺失突變的人有嚴(yán)重的嗜食癥,，以及某種程度的適應(yīng)不良行為和情緒不穩(wěn)定，包括強(qiáng)烈的情緒變化,，例如無(wú)法控制的笑或哭,，或高度易怒或脾氣暴躁。

研究團(tuán)隊(duì)將攜帶人類HTR2C功能缺失突變基因敲入小鼠基因組,，結(jié)果顯示,，雄性小鼠出現(xiàn)肥胖和減少社交探索行為，而相應(yīng)的雌性小鼠也表現(xiàn)出類似的問(wèn)題,，但嚴(yán)重程度較輕微,。這證實(shí)了研究團(tuán)隊(duì)的猜測(cè),，即HTR2C基因的功能缺失突變與肥胖有關(guān)。

徐勇教授

徐勇教授表示,，從診斷的角度來(lái)看,，這是一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)，建議HTR2C基因應(yīng)該納入兒童重度肥胖癥的診斷基因組中,。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定了這種基因突變導(dǎo)致肥胖的具體機(jī)制,，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，五羥色胺2C受體（5-HT2CR）是維持下丘腦促黑皮質(zhì)激素（POMC）神經(jīng)元正常放電活動(dòng)所必需的,，而這些神經(jīng)元放電是抑制暴飲暴食所必需的,。當(dāng)5-HT2CR發(fā)生功能缺失突變時(shí)，POMC神經(jīng)元的放電活動(dòng)就會(huì)受損,，就會(huì)導(dǎo)致暴飲暴食,，從而變得肥胖。

徐勇教授表示,，這項(xiàng)研究證實(shí),，5-HT2CR功能缺失突變導(dǎo)致小鼠的社交能力下降，攻擊性增強(qiáng),，在這項(xiàng)研究之前,，幾乎沒(méi)有證據(jù)表明5-HT2CR是維持正常行為和防止攻擊行為所必需的。

該研究還發(fā)現(xiàn),，由于5-HT2CR功能缺失突變而導(dǎo)致肥胖的患者,，可能受益于Setmelanotide，這是一種黑皮質(zhì)素4受體（MC4R）激動(dòng)劑,，已在歐美獲批臨床使用許可,。

總的來(lái)說(shuō)，該研究證明了5-HT2CR參與了人類食欲,、體重和行為的調(diào)節(jié),，還發(fā)現(xiàn)了黑素皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑可能有效治療攜帶HTR2C基因突變個(gè)體的嚴(yán)重肥胖。研究團(tuán)隊(duì)還建議將HTR2C基因納入兒童重度肥胖的診斷基因組,。

何洋博士（徐勇團(tuán)隊(duì)）,、Bas Brouwers博士（I. Sadaf Farooqi團(tuán)隊(duì)）和劉鶴松博士（徐勇團(tuán)隊(duì)）為論文共同第一作者，徐勇教授與 I. Sadaf Farooqi 教授為論文共同通訊作者,。

就在同一天,，德國(guó)萊比錫大學(xué)的研究人員在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上發(fā)表了題為：Aberrant expression of agouti signaling protein (ASIP) as a cause of monogenic severe childhood obesity 的研究論文【2】。

該研究報(bào)道了與嚴(yán)重兒童肥胖有關(guān)的一種新的遺傳機(jī)制,，基因重排將一個(gè) ASIP 基因拷貝放在了一個(gè)啟動(dòng)子旁邊,，導(dǎo)致了 ASIP 基因高表達(dá)，而 ASIP 會(huì)抑制MC4R的激活,，從而導(dǎo)致了肥胖,。而這個(gè)與饑餓控制有關(guān)的基因異常表達(dá)導(dǎo)致的基因重排,，在大多數(shù)肥胖的常規(guī)基因檢測(cè)中無(wú)法被檢測(cè)到。