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Nature Medicine:破壞成癮的腦損傷映射到共同的人腦回路

 思影科技 2022-12-18 發(fā)布于重慶

       吸毒成癮是一種公共健康危機(jī),,迫切需要新的治療方法。在少數(shù)病例中,,局部腦損傷會(huì)導(dǎo)致成癮緩解,。這些病例可用于確定神經(jīng)調(diào)節(jié)的治療靶點(diǎn)。我們分析了兩組在局灶性腦損傷時(shí)吸煙成癮的患者(組1:n=67,;組2:n=62),。將病變位置映射到大腦圖譜,并使用人類連接組數(shù)據(jù)(n=1000)計(jì)算功能連接到每個(gè)病變位置的大腦網(wǎng)絡(luò),。確定了與成癮緩解的關(guān)聯(lián),。使用局灶性腦損傷和酒精成癮風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的獨(dú)立患者隊(duì)列評(píng)估普遍性(n?=?186)。通過(guò)與其他 37 個(gè)神經(jīng)心理學(xué)變量進(jìn)行比較來(lái)評(píng)估特異性,。破壞吸煙成癮的病變發(fā)生在許多不同的大腦位置,,但以特定的大腦連接模式為特征。這種模式包括與背側(cè)扣帶回,、外側(cè)前額葉皮層和島葉的正連接以及與內(nèi)側(cè)前額葉和顳葉皮層的負(fù)連接,。該回路在獨(dú)立的病變組中是可重復(fù)的,與降低酒精成癮風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),,是成癮特有的指標(biāo),。與成癮緩解的連通性特征最匹配的樞紐是扣帶旁回、左額葉蓋和內(nèi)側(cè)額極皮層,。結(jié)果表明,,破壞成癮的腦損傷映射到特定的人腦回路,并且該回路中的樞紐為治療性神經(jīng)調(diào)節(jié)提供了可測(cè)試的靶標(biāo)。本文發(fā)表在Nature Medicine雜志,。(可添加微信號(hào)siyingyxf18983979082獲取原文,,另思影提供免費(fèi)文獻(xiàn)下載服務(wù),如需要也可添加此微信號(hào)入群,,原文也會(huì)在群里發(fā)布),。


溫故而知新,建議結(jié)合以下損傷網(wǎng)絡(luò)映射相關(guān)解讀閱讀,,思影承接影像組學(xué)數(shù)據(jù)分析業(yè)務(wù)如有需求請(qǐng)?zhí)?/strong>加微信號(hào)siyingyxf18983979082了解詳情:

基于人腦連接組學(xué)將疾病癥狀映射于腦網(wǎng)絡(luò)

自由意志的腦損傷網(wǎng)絡(luò)映射

犯罪行為的腦損傷網(wǎng)絡(luò)定位

人腦功能的因果繪圖

BRAIN:基于致病性顱腦病灶的頸肌張力障礙的網(wǎng)絡(luò)定位

Biological Psychiatry:基于腦局灶性病變的抑郁回路研究

1. 引言

      物質(zhì)使用障礙(substance use disorders, SUD)影響 8-10% 的成年人口,,是年輕人死亡的主要原因,其在美國(guó)和其他國(guó)家被認(rèn)為是公共衛(wèi)生危機(jī)?,F(xiàn)有治療方法不足且長(zhǎng)期成功率低,。

      這種臨床需求推動(dòng)了對(duì)新療法的探索,包括調(diào)節(jié)與成癮有關(guān)的大腦區(qū)域,。深部腦刺激試驗(yàn)(deep brain stimulation, DBS),,經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)和手術(shù)損傷分別針對(duì)幾個(gè)不同的大腦區(qū)域進(jìn)行調(diào)節(jié),但對(duì)于調(diào)節(jié)的最佳靶點(diǎn)沒(méi)有達(dá)成共識(shí),。鑒于這種模糊性,,美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)最近批準(zhǔn)TMS設(shè)備用于戒煙,旨在針對(duì)多個(gè)大腦區(qū)域進(jìn)行調(diào)節(jié),。為了更好地指導(dǎo)神經(jīng)調(diào)節(jié)療法,,我們需要知道哪些大腦區(qū)域與人類患者的成癮緩解有因果關(guān)系。

       中風(fēng)等腦損傷會(huì)使患者的成癮得到緩解,,這一獨(dú)特信息可以用于回答上述問(wèn)題,。這些案例很有價(jià)值,,因?yàn)樗鼈兲峁┝酥委熞嫣幒腿祟惿窠?jīng)解剖學(xué)之間的因果關(guān)系,。例如,涉及島葉的病變比不影響島葉的病變更可能破壞尼古丁成癮,。然而,,據(jù)報(bào)道,,在腦島外許多不同的大腦位置出現(xiàn)的病變也會(huì)破壞成癮,這就使得與破壞成癮相關(guān)的大腦位置變得撲朔迷離起來(lái),。

       最近,,使用人類連接組(人類大腦連接圖)將不同大腦位置的病變與共同的神經(jīng)解剖學(xué)基質(zhì)聯(lián)系起來(lái)已經(jīng)變得可能。當(dāng)病變產(chǎn)生治療益處時(shí),,這種方法可以確定有效的治療靶點(diǎn),。例如,改善特發(fā)性震顫的病灶位置都與丘腦中作為 DBS 有效靶標(biāo)的確切位置相連,。在這項(xiàng)研究中,,我們應(yīng)用這種方法來(lái)研究導(dǎo)致成癮緩解的病變,。

2. 方法

       我們使用了來(lái)自兩個(gè)現(xiàn)有隊(duì)列的數(shù)據(jù),其中在局灶性腦損傷后收集了有關(guān)吸煙成癮的信息(表 S1),。使用這些隊(duì)列的先前研究測(cè)試了與島葉相交的病變(基于結(jié)構(gòu)性腦掃描的定性審查)是否與成癮的破壞有關(guān),。對(duì)于當(dāng)前的研究,我們返回到原始結(jié)構(gòu)性腦部掃描,,以生成地圖集空間中每個(gè)病變位置的精確輪廓,。然后,我們使用一種稱為病變網(wǎng)絡(luò)映射的新技術(shù)來(lái)測(cè)試一個(gè)新假設(shè),,即與成癮破壞相關(guān)的病變是否映射到特定的大腦回路,。當(dāng)最初收集數(shù)據(jù)集時(shí),這種分析是不可能的,,因?yàn)樗枰粋€(gè)稱為人類連接組的人腦接線圖(wiring diagram),,該接線圖最近才可用。人體連接組是使用來(lái)自大量健康志愿者(n=1000)的靜息態(tài) fMRI 數(shù)據(jù)生成的,。在病變網(wǎng)絡(luò)映射中,連接組用于估計(jì)病變發(fā)生時(shí)與病變位置的連接性,。因此,,病變網(wǎng)絡(luò)映射不需要患者本身的連接成像。這是一個(gè)重要的優(yōu)勢(shì),,因?yàn)樵摷夹g(shù)可以與以前收集的僅可進(jìn)行腦結(jié)構(gòu)掃描的病變組一起使用,。值得注意的是,即使在這些患者的損傷后收集了靜息態(tài) fMRI 數(shù)據(jù),,這對(duì)這種分析也沒(méi)有幫助,,因?yàn)樵趽p傷組織丟失后無(wú)法計(jì)算與損傷位置的連接。

S1:吸煙者病變數(shù)據(jù)集的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

       每天主動(dòng)吸煙被定義為在病變發(fā)作時(shí)每天吸煙超過(guò) 5 支,,持續(xù)時(shí)間超過(guò)兩年,。在愛(ài)荷華大學(xué)隊(duì)列的最初 69 名患者中,有兩名患者被排除在外,。在這 67 名患者中,,使用 MRI CT 掃描作為指導(dǎo),將來(lái)自 47 名患者的病變手動(dòng)追蹤到模板大腦上,。由于愛(ài)荷華大學(xué)的病灶追蹤方法在 2006 年發(fā)生了變化,,其他 20 名患者使用 FSL 在原生 T1 加權(quán)掃描上手動(dòng)追蹤他們的病灶,然后使用 ANTs 軟件中可用的非線性配準(zhǔn)和病灶掩蔽技術(shù)轉(zhuǎn)換為 MNI152 地圖集,。病變掩蔽技術(shù)(Lesion masking techniques)包括對(duì)映標(biāo)準(zhǔn)化(enantiomorphic normalization),,即用未受損同源物的體素強(qiáng)度替換病變體積,并應(yīng)用成本函數(shù)對(duì)雙側(cè)病變的病變體積進(jìn)行掩蔽,。在本地和 MNI 空間中審查了所有病變追蹤的解剖學(xué)準(zhǔn)確性,,并根據(jù)需要由其他的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行編輯,。

     靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)由 Thomas Yeo 博士的計(jì)算腦成像小組的 fMRI 預(yù)處理管道 https://github.com/ThomasYeoLab/Standalone_CBIG_fMRI_Preproc2016借助包裝腳本處理,該包裝腳本允許將此管道應(yīng)用于 BIDS 格式的數(shù)據(jù)https://github.com/bchcohenlab/BIDS_to_CBIG_fMRI_Preproc2016),。預(yù)處理包括以下步驟:

     1)刪除前 4 /TR 數(shù)據(jù),;2)使用 FSL 進(jìn)行切片時(shí)間校正,使用 FSL mcflirt 進(jìn)行運(yùn)動(dòng)校正,,并使用 fsl_motion_outliers 在逐幀位移的閾值處識(shí)別運(yùn)動(dòng)異常值 > 0.2mm DVARS > 50,,4)使用 FsFast 軟件包中基于邊界的配準(zhǔn)對(duì)齊結(jié)構(gòu)和功能圖像,5)通過(guò)全腦/全局回歸消除干擾信號(hào),、12 個(gè)運(yùn)動(dòng)校正參數(shù),、平均心室信號(hào)、平均白質(zhì)信號(hào),,以及它們的時(shí)間導(dǎo)數(shù)(總共 18 個(gè)回歸量),。 在回歸過(guò)程中忽略了標(biāo)記的異常值。 6)使用幀上的值的最小二乘譜估計(jì)對(duì)刪除了的幀內(nèi)插數(shù)據(jù),,7)最后,,應(yīng)用帶通濾波器 0.009 f 0.08 Hz)。然后使用 mri_vol2vol 將預(yù)處理后的數(shù)據(jù)投影到 2mm 版本的 MNI152 NLIN 6 代圖集,,并使用 6mm FWHM 進(jìn)行平滑處理,。

      然后使用 AFNI創(chuàng)建功能連接圖:AFNI 3dmaskave 用于從每個(gè)感興趣區(qū)域(regions of interest, ROI)的殘差文件中提取平均時(shí)間序列。然后將這些時(shí)間序列用作使用 3dDeconvolve 命令的全腦基于種子的功能連接(functional connectivity,,FC)分析中的種子區(qū)域,。然后使用 Fisher r Z 變換將相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)換為 z 分?jǐn)?shù)。 最后,,對(duì)于每個(gè)種子 ROI,,使用 AFNI 3dttest++ 計(jì)算了 126 名參與者的組 t 統(tǒng)計(jì)圖。

       在每個(gè)體素處,,構(gòu)建了一個(gè)廣義線性模型以將病變連接性與臨床結(jié)果(成癮緩解,、戒煙無(wú)緩解、不戒煙)聯(lián)系起來(lái),。研究地點(diǎn)作為協(xié)變量包括在內(nèi),,并確定了與成癮緩解與不戒煙相關(guān)的聯(lián)系。該分析是在整個(gè)大腦中進(jìn)行的,,并且使用在 FSL 隨機(jī)化中實(shí)施的無(wú)閾值聚類增強(qiáng)(threshold-free cluster enhancement, tfce)將統(tǒng)計(jì)顯著性設(shè)置為 FWE 校正的 p<0.05,。

       使用吸煙者連接組與標(biāo)準(zhǔn)連接組的主要結(jié)果幾乎相同。為了指導(dǎo)后續(xù)分析中使用哪個(gè)連接組(例如,,與降低酗酒風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的病變進(jìn)行比較),,我們測(cè)試了每個(gè)連接組對(duì)分半復(fù)制(split-half replication)的穩(wěn)健性。通過(guò)將連接組分成兩個(gè)隨機(jī)選擇的兩半來(lái)評(píng)估連接組的穩(wěn)健性(標(biāo)準(zhǔn)連接組 n = 500,,吸煙者連接組 n = 63)并從標(biāo)準(zhǔn)連接組中隨機(jī)選擇兩個(gè)與受試者數(shù)量相匹配的較小樣本,,吸煙者連接組的一半(n = 63),。然后,我們計(jì)算了每個(gè)連接組對(duì)內(nèi)得到的病變連接圖之間的空間相關(guān)系數(shù)(r,。 然后通過(guò)比較連接組之間的解釋方差(r2)來(lái)研究每個(gè)連接組內(nèi)的重測(cè)信度(圖 S7),。

S7:成癮緩解網(wǎng)絡(luò)結(jié)果對(duì)連接組是穩(wěn)健的。與126 名吸煙者(空間相關(guān)系數(shù) r=0.94)(B),,或在沒(méi)有全局信號(hào)回歸的情況下健康志愿者連接組的 rs-fcMRI 數(shù)據(jù)集相比(r = 0.94,,C),我們使用來(lái)自 1000 名健康志愿者的 rs-fcMRI 數(shù)據(jù)集(A)進(jìn)行初步分析的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)圖保持不變,。與無(wú)閾值聚類增強(qiáng)(PFWE<0.05)進(jìn)行多重比較的顯著聚類幸存下來(lái)的校正也幾乎相同 D-F),。

      通過(guò)在 Iowa Rochester 病變數(shù)據(jù)集中獨(dú)立重復(fù)上述分析來(lái)評(píng)估再現(xiàn)性,這與為 VLSM 分析進(jìn)行的再現(xiàn)性測(cè)試相同(圖 S3),。計(jì)算了每個(gè)地圖中非零體素的空間相關(guān)性,。將該相關(guān)值與從隨機(jī)排列的組標(biāo)簽(1000 次迭代)派生的空分布進(jìn)行比較。為了測(cè)試臨床預(yù)測(cè)值,,在每個(gè)數(shù)據(jù)集中,,計(jì)算每個(gè)受試者的病變連接性和從其他數(shù)據(jù)集生成的病變網(wǎng)絡(luò)圖之間的空間相關(guān)性。使用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)(雙尾)在兩個(gè)數(shù)據(jù)集中比較了成癮緩解與不戒煙之間的這些空間相關(guān)性,。 為了證明我們的發(fā)現(xiàn)是針對(duì)連通性的,,使用病變網(wǎng)絡(luò)圖和 VLSM 圖進(jìn)行了相同的可重復(fù)性分析。

S3:當(dāng)在每個(gè)數(shù)據(jù)集中獨(dú)立計(jì)算時(shí),,成癮緩解網(wǎng)絡(luò)圖是可重現(xiàn)的,。 愛(ài)荷華州數(shù)據(jù)集(A)的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)圖類似于羅切斯特?cái)?shù)據(jù)集(B)的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)圖,。 兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)圖之間的空間相關(guān)性(r = 0.58)高于預(yù)期(置換檢驗(yàn),,單邊 p = 0.03)。

      為了調(diào)查哪個(gè)組推動(dòng)了連通性差異,,我們進(jìn)行了兩項(xiàng)分析,。首先,我們通過(guò)計(jì)算每個(gè)單獨(dú)的地圖與該組的平均地圖之間的空間相關(guān)性來(lái)確定每個(gè)組內(nèi)的連通性地圖的相似性,。使用 Mann-Whitney U 檢驗(yàn)在組之間比較得到的相關(guān)系數(shù),。其次,為了研究每組內(nèi)共同連接的區(qū)域,,我們進(jìn)行了病變網(wǎng)絡(luò)重疊分析(圖 S4),。從體素連接圖創(chuàng)建單個(gè)“病變網(wǎng)絡(luò)”,其閾值為|t|5,,對(duì)應(yīng)于未校正的 P<10-6 和全腦體素水平 FWE 校正的 P<0.05,。閾值圖被二值化,然后疊加以顯示連接到最多病變位置的大腦區(qū)域,。該分析分別針對(duì)正性和負(fù)性連通性以及與成癮緩解和不戒煙相關(guān)的病變,。較高的病變網(wǎng)絡(luò)重疊表明病變網(wǎng)絡(luò)的一致性更高,。

S4:病變網(wǎng)絡(luò)重疊結(jié)果。個(gè)體病變網(wǎng)絡(luò)被閾值化,、二值化,,然后覆蓋成癮緩解(A)和不戒煙(B)相關(guān)的病變。體素值表示在功能上連接到該體素的病變位置的數(shù)量(以閾值 75% 的病變位置顯示),。與未戒煙患者的病變相比,,與成癮緩解相關(guān)的病變的病變網(wǎng)絡(luò)重疊要高得多。

       我們進(jìn)行了中介分析,,以測(cè)試我們的連通性結(jié)果是否由先前報(bào)道的病變與島葉重疊介導(dǎo)(圖 S8),。為了保持與原始報(bào)告的一致性,我們使用與島葉的分類交叉(是/否)記錄每個(gè)病變,。接下來(lái),我們使用空間相關(guān)性計(jì)算每個(gè)患者的病變連接性與我們的成癮緩解圖的相似性,,使用 Fisher r z 變換轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布。這導(dǎo)致每個(gè)病變都有一個(gè)數(shù)字,,反映病變位置與我們的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)的連接性,。使用 Tor Wagerhttps://github.com/canlab/MediationToolbox)的 MATLAB 中介工具箱,,我們進(jìn)行了中介分析,,其中病變連接性作為主要預(yù)測(cè)因子,成癮緩解作為主要結(jié)果,,島葉重疊作為中介。我們假設(shè)連通性對(duì)成癮緩解的影響不會(huì)由島葉重疊介導(dǎo),。為了完整起見(jiàn),,我們還測(cè)試了與成癮緩解網(wǎng)絡(luò)的連接是否可能介導(dǎo)先前報(bào)道的腦島損傷與成癮緩解之間的關(guān)聯(lián)。

S8:中介分析,。與島葉重疊的病變可顯著預(yù)測(cè)成癮緩解,,病變連接性也是如此,。然而,病變連通性對(duì)成癮緩解的影響不是由病變與島葉重疊的影響介導(dǎo)的(A),。然而,之前提到的島葉損傷和成癮緩解之間的關(guān)聯(lián)可能是通過(guò)與我們成癮回路的連接來(lái)介導(dǎo)的 B),。

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上海:

第七十四屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班(上海,,22.12.28-23.1.2)

第七屆擴(kuò)散磁共振成像提高班(上海,,1.12-17)

第二十五屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班(上海,,2.3-8)

第二十九屆擴(kuò)散成像數(shù)據(jù)處理班(上海,2.11-16)

重慶:

第二十八屆彌散成像數(shù)據(jù)處理班(重慶,,12.29-1.3)

第二十三屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班(重慶,2.8-13)

南京:

第七十六屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班(南京,,1.10-15)

第三十五屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班(南京,,2.1-6)

第二十六屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班(南京,,2.17-22)

北京:

第二十四屆磁共振腦影像結(jié)構(gòu)班(北京,,12.29-1.3)

第七十五屆磁共振腦影像基礎(chǔ)班(北京,,1.5-10)

第三十四屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班(北京,2.9-14)

數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)介紹:

思影科技功能磁共振(fMRI)數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)

思影科技彌散加權(quán)成像(DWI)數(shù)據(jù)處理

思影科技DTI-ALPS數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)

思影科技腦結(jié)構(gòu)磁共振(T1)成像數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù) 

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思影科技定量磁敏感(QSM)數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)

思影科技嚙齒類動(dòng)物(大小鼠)神經(jīng)影像數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù) 

思影科技靈長(zhǎng)類動(dòng)物fMRI分析業(yè)務(wù) 

思影科技腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)介紹

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招聘及產(chǎn)品:

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BIOSEMI腦電系統(tǒng)介紹

Artinis近紅外腦功能成像系統(tǒng)介紹

目鏡式功能磁共振刺激系統(tǒng)介紹

3. 結(jié)果

       通過(guò)兩個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)庫(kù)(見(jiàn)補(bǔ)充材料表1),,我們找到了129名有獲得性腦損傷且每天吸煙的患者,,這些患者中:69名患者(53%)繼續(xù)吸煙,;34名患者(26%)滿足成癮緩解的條件(病變后立即戒煙,不會(huì)復(fù)發(fā)且戒煙后沒(méi)有煙癮),。平均來(lái)看,病人平均每天吸23.1s.d.=14.1)支煙,;煙癮得到緩解的患者與未戒煙的患者之間差異不大(P=0.98)。病變區(qū)域存在高度異質(zhì)性(如圖1及補(bǔ)充材料圖1所示),。標(biāo)準(zhǔn)體素?fù)p傷癥狀映射(voxel-wise lesion-symptom mapping, VLSM)未能識(shí)別任何與成癮緩解顯著相關(guān)的體素(P>0.2,也未能顯示兩個(gè)病變組之間的一致性(空間相似性r=0.05; 置換檢驗(yàn)P=0.38),,此外,也未能將不同隊(duì)列間的成癮性關(guān)聯(lián)起來(lái)(P=0.36)(見(jiàn)補(bǔ)充材料圖2),。

1:與成癮緩解相關(guān)的病變發(fā)生在許多不同的大腦位置,。一些與吸煙成癮緩解相關(guān)的病變與島葉相交(a),,但許多其他病變則沒(méi)有(b),。每個(gè)切片代表不同的患者,,病變位置以紅色顯示。所有129例患者的病變?nèi)缪a(bǔ)充材料圖1所示,。

S1:吸煙者隊(duì)列病變。導(dǎo)致吸煙成癮緩解的病變(A,,n = 34)。未戒煙患者的病變(B,,n = 69)。戒煙但未緩解的患者的病變(C,,n = 26)。每個(gè)切片代表不同的患者,。組間的病變大小沒(méi)有差異(單因素方差分析,F = 1.78,,p = 0.17),。


S2:病變位置和體素-病變癥狀映射(voxel-lesion symptom mapping, VLSM)結(jié)果,。
在我們的兩個(gè)隊(duì)列(n = 129)中結(jié)合每天活躍吸煙者的病變位置,,并疊加生成所有病變(A)或與特定臨床結(jié)果相關(guān)的病變(B)的病變覆蓋圖。體素強(qiáng)度反映了與每個(gè)腦體素相交的病變數(shù)量,。構(gòu)建 VLSM z-map 以識(shí)別愛(ài)荷華數(shù)據(jù)集(C,,左)、羅切斯特?cái)?shù)據(jù)集(C,,中)和兩個(gè)數(shù)據(jù)集(C,右)的成癮緩解最相關(guān)的體素,。暖色表示成癮緩解組中的體素更可能受損,,而冷色表示非戒煙者中的體素更可能受損。使用愛(ài)荷華州(C,,左)和羅切斯特(C,,中間)隊(duì)列構(gòu)建的成癮緩解 VLSM z-map 與預(yù)期相似,。由于沒(méi)有與成癮緩解顯著相關(guān)的體素,,VLSM 地圖顯示為未閾值,。

       鑒于這種病變位置的異質(zhì)性,,我們接下來(lái)測(cè)試了破壞成癮的病變位置是否映射到連接的大腦回路而不是一個(gè)特定的大腦區(qū)域,。比較了導(dǎo)致吸煙成癮緩解的病變位置和非戒煙者的病變位置之間的連接模式(圖2a和圖2b),。與我們對(duì)病變位置的陰性分析相反,,我們發(fā)現(xiàn)了病變連接性的多個(gè)顯著差異(FWE P,, family-wise error-corrected P PFWE<0.05)); 2c和圖2d),。該結(jié)果與我們是否使用來(lái)自活躍的日常吸煙者的連接組或大型規(guī)范連接組無(wú)關(guān),。我們將這張地圖稱為我們的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)。該圖中的正性區(qū)域顯示出與破壞吸煙成癮的病變位置更強(qiáng)的正功能連接(與非戒煙者的病變位置相比),。同樣,負(fù)性區(qū)域與破壞吸煙成癮的病變位置顯示出更強(qiáng)的負(fù)功能連接(與非戒煙者的病變位置相比)(圖2c-2f),。因此,,可能導(dǎo)致成癮緩解的病變將與扣帶回和腦島呈正相關(guān),,但與內(nèi)側(cè)前額葉皮層呈負(fù)相關(guān),。相反,,具有相反連接特征的病變最不可能導(dǎo)致成癮緩解。

2:成癮緩解的LNM
      a,,使用VLSM比較與吸煙成癮緩解(左,紅色顯示的單個(gè)示例)和不戒煙(中間,,紅色顯示的單個(gè)示例)相關(guān)的病變位置,但沒(méi)有顯著發(fā)現(xiàn)(右)。
     b,接下來(lái),,使用LNM計(jì)算功能連接到每個(gè)病變位置的大腦區(qū)域網(wǎng)絡(luò),。從a中顯示了相同的兩個(gè)病變示例的網(wǎng)絡(luò)圖。正功能連接值以暖色顯示,,負(fù)功能連接值以冷色顯示,。對(duì)病變網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較,以確定與吸煙成癮緩解顯著相關(guān)的連接(右,b),。c-e,破壞成癮的病變位置顯示了使用吸煙者(c)或規(guī)范連接組(de)計(jì)算的大腦連接的特定模式。所有后續(xù)分析中使用的規(guī)范連接組導(dǎo)出的地圖顯示在腦切片(de)和腦表面(f)上。這種模式包括與島葉、背扣帶和背外側(cè)前額葉皮層的正連接性,以及與內(nèi)側(cè)前額葉和顳葉皮層的負(fù)連接(補(bǔ)充表2),。c,,d 使用FSL中默認(rèn)參數(shù)的無(wú)閾值聚類增強(qiáng)功能(單側(cè)PFWE< 0.05),。ef,,非閾值化地圖,以更好地說(shuō)明紋狀體(e)和額葉皮層(f)的背側(cè)/腹側(cè)解離,。

        當(dāng)使用我們的2個(gè)獨(dú)立病變組單獨(dú)計(jì)算時(shí),,這種連接模式是可重現(xiàn)的(空間相似性 r = 0.58,置換檢驗(yàn) P = 0.03,;補(bǔ)充圖 3),;與組間成癮緩解相關(guān)( P = 0.04);并且由破壞吸煙成癮的病變之間的相似性驅(qū)動(dòng),,而不是來(lái)自非戒煙者的病變之間的相似性(U = 694,,P <0.001;補(bǔ)充材料圖4)。連接模式對(duì)于定義每日主動(dòng)吸煙的不同截止值是穩(wěn)健的(見(jiàn)補(bǔ)充材料圖5),,將病變大小添加為協(xié)變量(見(jiàn)補(bǔ)充材料圖6),,添加病變掩模中灰質(zhì)/白質(zhì)的比例作為協(xié)變量(見(jiàn)補(bǔ)充材料圖6c),添加患者年齡作為協(xié)變量(見(jiàn)補(bǔ)充材料圖6d),,將我們的分析限制為僅中風(fēng)(見(jiàn)補(bǔ)充材料圖6e),,將我們的分析限制在使用磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)定義的病變掩模上(見(jiàn)補(bǔ)充材料圖6f),使用未經(jīng)全局信號(hào)回歸處理的連接組(見(jiàn)補(bǔ)充材料圖7)或者在中介分析中以島葉損傷作為協(xié)變量(見(jiàn)補(bǔ)充材料圖8),。

S5:結(jié)果對(duì)每日主動(dòng)吸煙的不同截止值具有穩(wěn)健性,。

A. 使用完整樣本 n=129 計(jì)算的原始成癮緩解圖。

B. 根據(jù)每天至少吸煙 5 支煙的患者(n=121)計(jì)算的成癮緩解圖與原始圖幾乎相同(空間相關(guān)性 r = 0.99),。

C. 從每天吸煙至少 20 支香煙的患者(n=86)計(jì)算的成癮緩解圖再次與原始圖幾乎相同(空間相關(guān)性 r = 0.98),。

S6:成癮緩解網(wǎng)絡(luò)結(jié)果對(duì)方法選擇具有魯棒性。當(dāng)包括病變大?。?/span>B),、病變中灰質(zhì)/白質(zhì)的比例(C)或患者年齡(D)作為協(xié)變量時(shí),不包括中風(fēng)以外的病變(E),,或僅包括有 MRI 的病變患者(F),,我們的主要分析(A)的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)圖保持不變,。地圖未設(shè)置閾值以方便比較。我們?cè)嫉某砂a緩解網(wǎng)絡(luò)圖(A)與 B,、C,、DE F 中的圖之間的空間相關(guān)系數(shù)分別為 r=0.99,、r=0.99,、r=0.999r=0.98 r=0.94,。

      我們的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)在紋狀體中顯示出驚人的解離,,在背側(cè)與腹側(cè)紋狀體的邊界處從正性變?yōu)樨?fù)性(紋狀體區(qū)域×病變組相互作用 F 1,101=8.4, P=0.005)(見(jiàn)圖2e)。這種分離反映在前額葉皮層,,背外側(cè)前額葉皮層呈正連接,,腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層呈負(fù)連接(見(jiàn)圖2f)。

     在接受神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的患者子集中,,戒煙的患者和未戒煙的患者在智商,、執(zhí)行功能、工作記憶,、語(yǔ)言理解,、情緒或社交內(nèi)向方面沒(méi)有顯著差異。僅從這部分患者計(jì)算的成癮緩解圖與使用完整數(shù)據(jù)集生成的圖幾乎相同(補(bǔ)充材料圖 9),。

S9:具有神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估的子樣本代表了完整樣本,。 當(dāng)將分析限制在接受任一(B)或所有(C)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估的患者時(shí),我們的主要分析(A)的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)圖保持不變,。地圖未設(shè)置閾值以方便比較,。

       為了研究可能構(gòu)成該功能網(wǎng)絡(luò)的解剖連接,我們研究了白質(zhì)束損傷,。14 個(gè)不同區(qū)域的損傷與成癮緩解有關(guān),。其中兩個(gè)束(左額島束 1 2)在多重比較校正后幸存下來(lái)。這些束落在我們使用功能連接組得出的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)的整個(gè)腦峰值的2毫米(1體素)范圍內(nèi)(PFWE <0.05;補(bǔ)充圖10a),。類似地,,與非戒煙者的病變位置相比,導(dǎo)致成癮緩解的病變位置在我們的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)之間具有更高的白質(zhì)斷開(kāi)連接組分?jǐn)?shù)P = 0.003;補(bǔ)充材料圖10b,,c,,d)。

S10:與成癮緩解相關(guān)的結(jié)構(gòu)連接,。一項(xiàng)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的分析確定了左側(cè)額葉皮質(zhì)中的兩個(gè)白質(zhì)束與成癮緩解顯著相關(guān)(A,,左圖,藍(lán)色),。與使用功能連接組(A,,中圖)得出的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)相比,這些白質(zhì)束的位置與我們成癮緩解網(wǎng)絡(luò)的左額島葉峰值(A,,右圖)之間存在明顯的重疊,。在補(bǔ)充分析中,我們計(jì)算了每個(gè)病變位置與成癮緩解網(wǎng)絡(luò)之間的結(jié)構(gòu)連通性,,發(fā)現(xiàn)與成癮緩解相關(guān)的病變具有高連通性(B,,顯示的單個(gè)示例)和非戒煙者病變的弱連通性(C,顯示的單個(gè)示例),。面板 B C 顯示病變位置(紅色,,左面板),與病變位置的結(jié)構(gòu)連接(綠色,,中間面板),,以及與使用功能連接組(橙色/黃色,右面板)派生的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)的交叉點(diǎn),。該交叉點(diǎn)用于計(jì)算每個(gè)病變的“斷開(kāi)連接組分?jǐn)?shù)”,。在組水平上,與成癮緩解相關(guān)的病變(n = 34)與非戒煙者(n = 69)相比顯示出顯著更高的結(jié)構(gòu)斷開(kāi)組分?jǐn)?shù)(Welsch 的單邊 t 檢驗(yàn),,方差不等,,p = 0.003)。(DD 組中的數(shù)據(jù)以個(gè)體患者值(點(diǎn))的平均值和 SD和表示,。**P<0.01,。

       為了研究泛化,我們研究了 186 名完成酗酒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的病變患者,。與較低酗酒風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的病變與破壞吸煙成癮的病變表現(xiàn)出相似的連接(圖3ab,;空間r=0.65,置換檢驗(yàn)P=0.04),,即使控制吸煙狀況(空間 r=0.69,,置換檢驗(yàn) P=0.04)。數(shù)據(jù)集之間的這種一致性是由網(wǎng)絡(luò)連接驅(qū)動(dòng)的,,而不僅僅是病變位置,,因?yàn)槭褂脗鹘y(tǒng) VLSM 重復(fù)分析未能顯示相似性(空間 r=-0.15P=0.83),。這種一致性也特定于成癮風(fēng)險(xiǎn),,因?yàn)闉槠渌?/span> 10 個(gè)明尼蘇達(dá)多相人格量表(Minnesota Multiphasic Personality Inventory, MMPI)變量生成的地圖以及成癮風(fēng)險(xiǎn)地圖(P<0.001)與使用其他神經(jīng)心理學(xué)變量生成的 27 個(gè)地圖不匹配(圖 3c )。我們還確定了3例破壞尼古丁以外物質(zhì)成癮的病變病例報(bào)告,,并發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)連通性與破壞吸煙成癮的病變相似P<0.05,;補(bǔ)充材料圖 11)。

3:吸煙成癮緩解網(wǎng)絡(luò)對(duì)酗酒的普遍性,。
a,,b,,與吸煙成癮緩解相關(guān)的病變的連通性特征(a)與降低酗酒風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的病變連通性特征(b)非常相似。地圖以非閾值顯示,,便于直觀比較,。
c,這種網(wǎng)絡(luò)相似性特定于酗酒風(fēng)險(xiǎn),,因?yàn)闉槠渌?/span>37個(gè)神經(jīng)心理學(xué)變量生成的網(wǎng)絡(luò)圖與我們的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)不匹配,。
NBRneurobehavioral rating scale神經(jīng)行為評(píng)定量表,。r,,映射空間相關(guān)系數(shù)與吸煙成癮緩解圖。*P < 0.05,,未校正,。
S11:調(diào)查結(jié)果對(duì)其他物質(zhì)使用障礙的普遍性。我們確定了破壞多物質(zhì)成癮(案例#1),、阿片類藥物和酒精成癮(案例#2),,以及對(duì)酒精和尼古丁的依賴(案例#3)(A)的腦損傷病例報(bào)告。 對(duì)于每種情況,,我們顯示病變位置(左,,紅色)和與病變位置的連接(右)。綠色覆蓋顯示了我們成癮緩解網(wǎng)絡(luò)中重要區(qū)域的輪廓B,,參見(jiàn)圖 2D),。 這些連接圖中的每一個(gè)都更類似于破壞吸煙成癮的病變的連接圖,而不是與不戒煙相關(guān)的病變圖(Mann-Whitney U-test p < 0.05 在所有情況下),。

      最后,,我們研究了哪些腦體素的連接特征與破壞成癮的病變位置的連接特征最匹配。理論上,,該圖中的正節(jié)點(diǎn)表示放置局灶性病變以破壞成癮的理想位置,,而該圖中的負(fù)節(jié)點(diǎn)表示興奮性腦刺激的理想位置,例如高頻 TMS,。峰值正性節(jié)點(diǎn)位于左側(cè)額葉皮層,,與先前的病變研究突出顯示的左島葉相鄰,并且位于扣帶回,,正好在先前用作成癮手術(shù)損傷靶點(diǎn)的扣帶回上方(圖 4),。峰值負(fù)節(jié)點(diǎn)位于內(nèi)側(cè)額極皮層,與 FDA 最近批準(zhǔn)用于戒煙的 TMS 線圈的最大電場(chǎng)重疊,,并且 TMS 線圈在概念驗(yàn)證研究中顯示出治療酒精依賴的功效(圖 4),。

4:完善成癮的神經(jīng)解剖學(xué)治療靶點(diǎn)。a-c,基于先前工作治療成癮的神經(jīng)解剖學(xué)靶點(diǎn)包括島葉(綠色,,a),,前扣帶(綠色,b)和額葉皮層(H4H7 TMS線圈的電場(chǎng)模型以藍(lán)綠色顯示,,c),。體素的連通性特征最符合我們基于病變的成癮緩解網(wǎng)絡(luò),包括左眼瞼/島葉(紅黃色,,a),扣帶旁回(紅黃色,,b)和內(nèi)側(cè)額極皮層(紅黃色,,c)。使用LNM確定的治療靶點(diǎn)與先前的靶點(diǎn)(右圖a-c)重疊,,但也為如何完善或改進(jìn)這些靶點(diǎn)提供了可測(cè)試的假設(shè),。 補(bǔ)充圖12顯示了H4H7 TMS線圈(c)的電場(chǎng)模型的其他圖像。

4. 討論

      本研究有幾項(xiàng)重要的發(fā)現(xiàn),。首先,,導(dǎo)致成癮緩解的病變發(fā)生在多個(gè)不同的大腦位置,但其特征在于與基于回路的成癮模型相關(guān)的大腦區(qū)域的特定連接模式,。其次,,破壞尼古丁成癮的病變連通性特征類似于降低酗酒風(fēng)險(xiǎn)的病變連通性特征,這表明這些濫用物質(zhì)之間的成癮共享網(wǎng)絡(luò),。最后,,與成癮緩解的連通性特征最匹配的大腦位置與在治療成癮方面顯示出希望的靶點(diǎn)一致,這表明我們的結(jié)果具有潛在的治療相關(guān)性,。

       研究引起特定神經(jīng)或精神癥狀的腦損傷是定位人類大腦功能的有效方法,,允許癥狀和神經(jīng)解剖學(xué)之間的因果聯(lián)系。我們的研究結(jié)果通過(guò)顯示與成癮緩解相關(guān)的病變映射到一個(gè)共同的大腦回路,,而不是一個(gè)特定的大腦區(qū)域,,有助于協(xié)調(diào)這些結(jié)果。我們的成癮緩解網(wǎng)絡(luò)與成癮患者的神經(jīng)影像異常和現(xiàn)有的基于回路的成癮模型非常吻合,。我們通過(guò)顯示成癮的神經(jīng)影像學(xué)相關(guān)性與基于腦損傷的成癮緩解相關(guān)聯(lián)來(lái)補(bǔ)充這項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)工作,。

       與成癮緩解相關(guān)的病變部位顯示出與一組大腦區(qū)域(例如,島葉,、背側(cè)扣帶回,、背外側(cè)前額葉皮層)的正功能連接和與另一組區(qū)域(例如,腹側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層)的負(fù)功能連接,。這些區(qū)域與多種不同的認(rèn)知功能有關(guān),,被認(rèn)為與成癮和成癮緩解有關(guān)。這兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)的對(duì)比連接模式,也反映在紋狀體中,,與臨床和臨床前數(shù)據(jù)一致,,表明網(wǎng)絡(luò)之間的不平衡可能是成癮脆弱性的基礎(chǔ)。我們的結(jié)果可能有助于深入了解哪些回路不平衡以及如何調(diào)節(jié)這種平衡以緩解成癮,。連接到多個(gè)大腦區(qū)域的病變位置可以同時(shí)調(diào)節(jié)成癮的多個(gè)特征,,糾正不平衡(例如,減少正連接區(qū)域的活動(dòng)并增加負(fù)連接區(qū)域的活動(dòng))并通過(guò)跨多個(gè)不同腦區(qū)的細(xì)微行為變化導(dǎo)致成癮緩解,。這一觀點(diǎn)得到了組間任何特定神經(jīng)心理學(xué)測(cè)量缺乏顯著差異的支持,。然而,其他未測(cè)量的行為可能在病變組之間有所不同,。

總結(jié):

       在少數(shù)吸毒成癮病例中,,局部腦損傷會(huì)導(dǎo)致成癮緩解。這些病例可用于確定神經(jīng)調(diào)節(jié)的治療靶點(diǎn),。這篇文章分析了兩組在局灶性腦損傷時(shí)吸煙成癮的患者,,確定了與成癮緩解的關(guān)聯(lián)。發(fā)現(xiàn)了與成癮緩解相關(guān)的病變部位顯示出與一組大腦區(qū)域(例如,,島葉,、背側(cè)扣帶回、背外側(cè)前額葉皮層)的正功能連接和與另一組區(qū)域(例如,,腹側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮層)的負(fù)功能連接,,表明網(wǎng)絡(luò)之間的不平衡可能是成癮脆弱性的基礎(chǔ)。

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