Barone B, Napolitano L, Abate M, Cirillo L, Reccia P, Passaro F, Turco C, Morra S, Mastrangelo F, Scarpato A, Amicuzi U, Morgera V, Romano L, Calace FP, Pandolfo SD, De Luca L, Aveta A, Sicignano E, Trivellato M, Spena G, D'Alterio C, Fusco GM, Vitale R, Arcaniolo D, Crocetto F. The Role of Testosterone in the Elderly: What Do We Know? Int J Mol Sci. 2022 Mar 24;23(7):3535. doi: 10.3390/ijms23073535. PMID: 35408895; PMCID: PMC8998588.

雄性激素是男性健康中最重要的激素,。衰老的特征是睪丸激素缺乏,，這是由于睪丸激素水平降低與睪丸產(chǎn)量低下、遺傳因素,、肥胖和疾病相關(guān),。男性睪酮水平低與性功能障礙（性欲低下、勃起功能障礙）,、骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度降低,、骨礦物質(zhì)密度降低、心血管風(fēng)險增加和糖代謝特征改變有關(guān),。睪酮替代療法 (TRT) 在性腺功能減退男性中顯示出多種治療效果,，同時保持良好的安全性。TRT 可恢復(fù)男性血清睪酮的正常水平,，增加性欲和能量水平,，并對骨密度、力量和肌肉產(chǎn)生有益影響,，并產(chǎn)生心臟保護(hù)作用,。然而，對于未經(jīng)治療的前列腺癌男性,，TRT 可能是禁忌的,，盡管文獻(xiàn)中報道的結(jié)果不佳。此外,，還應(yīng)監(jiān)測不同的潛在副作用,，例如紅細(xì)胞增多癥、心臟事件和阻塞性睡眠呼吸暫停,。

從成年到老年的過渡對男性來說是一個關(guān)鍵點(diǎn),，會產(chǎn)生大量的生理、心理和社會變化,。最重要且通常無聲的變化之一與睪丸激素值的變化有關(guān),，隨著年齡的增長，睪丸激素值可能會急劇下降,。特別是,，25–30% 的 60 歲以上男性血清睪酮水平較低（定義為總睪酮 < 350 ng/dL 和游離睪酮 < 225 pmol/L）。睪酮缺乏癥在老年男性中非常普遍，并且與不同的體征和癥狀（例如性欲減退,、性功能下降,、活動能力和精力下降）有關(guān)，這些體征和癥狀可能嚴(yán)重影響衰老過程和生活質(zhì)量,。睪酮效應(yīng)通過雄激素受體（AR）介導(dǎo),。根據(jù)其敏感性，報道了內(nèi)源性和外源性雄激素效應(yīng)的顯著變化[5],。特別是,，AR基因的CAG重復(fù)多態(tài)性可以影響睪酮靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而對骨密度,、身體組成,、行為方面甚至前列腺癌產(chǎn)生多種影響。

因此,，在臨床實(shí)踐中使用睪酮替代療法 (TRT) 一直是一個有吸引力的觀點(diǎn),。然而，與 TRT 的潛在不良反應(yīng)相關(guān)的問題,，尤其是其對心血管事件和死亡率的影響,，已成為一個有爭議的討論話題。盡管存在這些擔(dān)憂,，但最近的研究報告了關(guān)于 TRT 與糖尿病,、肥胖和代謝綜合征風(fēng)險增加之間關(guān)系的不一致結(jié)果。相反,，適當(dāng)?shù)奶娲煼ㄋ坪蹩梢愿纳菩怨δ芎蜕眢w機(jī)能，增加骨密度,，最重要的是,，不會影響前列腺癌的風(fēng)險. 此外，不同的研究表明低內(nèi)源性睪酮水平可能與認(rèn)知能力下降有關(guān),，以及 TRT 如何幫助避免與性腺機(jī)能減退相關(guān)的認(rèn)知功能障礙,。

在 50歲之后，老年男性的睪丸激素生成和睪丸功能往往會以每年 1-2% 的速度下降 ,。同樣,，從25歲到 80-90 歲，睪丸體積減少約15 % ,，影響精子的數(shù)量和質(zhì)量 ,。低睪酮水平確實(shí)與精子生成減少和男性性功能障礙有關(guān)。此外,，根據(jù)文獻(xiàn),，與性腺功能正常的男性相比，大約 15% 的不育男性血清睪酮水平較低,，精液量和活力下降,。 精子細(xì)胞形態(tài)也可能受到負(fù)面影響,，在血清睪酮水平 <264 ng/dL 的男性中報告正常形態(tài)（>4% 嚴(yán)格克魯格）的可能性減半。因此,，老年男性可能會出現(xiàn)輕度性腺機(jī)能減退癥狀,，從而導(dǎo)致這種相對的睪丸激素缺乏。這種情況類似于年輕男性的性腺功能減退癥,，其特征是勃起功能障礙,、肌肉力量下降、肥胖,、骨質(zhì)疏松,、潮熱、疲勞,、抑郁和注意力不集中,。這些癥狀的組合與低睪酮水平相關(guān)，已以多種方式命名：男性更年期,、衰老部分雄激素缺乏癥 (PADAM) 或遲發(fā)性性腺功能減退癥 (LOH),。LOH 是衰老過程的生理結(jié)果，與下丘腦-垂體-睪丸軸的退化有關(guān),。

超過 40% 和 25% 的肥胖個體（BMI,，即體重指數(shù)≥30 kg/m 2）的總睪酮水平分別低于 345 ng/dL 和 300 ng/dL [ 30 ] .在年齡≥65歲的老年男性和肥胖個體中，睪酮水平與瘦肌肉減少和內(nèi)臟脂肪重新分布呈負(fù)相關(guān) [ 34,、35 ],。對接受 TRT 的男性進(jìn)行的不同研究報告了對降低 BMI、腰圍和體重以及糖代謝特征的重要影響 [ 36 ],。

睪酮對肌肉質(zhì)量的作用已被評估,，其影響與睪酮血清水平相關(guān) 。睪酮和代謝物影響肌肉穩(wěn)態(tài)的方式多種多樣,。首先,，骨骼肌將脫氫表雄酮 (DHEA) 轉(zhuǎn)化為活性雄激素和雌激素，在胰島素生長因子 (IGF-1) 的參與下,，調(diào)節(jié)肌肉生長和修復(fù) ,。其次，睪酮能夠刺激肌細(xì)胞活化,、增殖,、存活和分化 。第三,，睪酮可以增強(qiáng)肌肉蛋白質(zhì)的合成,，導(dǎo)致肌肉纖維尺寸增加]. 最后，睪酮通過 G 蛋白連接的質(zhì)膜受體激活肌肉細(xì)胞中的 Ras/MEK/ERK 通路，導(dǎo)致成肌細(xì)胞增殖和生長,。從 30歲開始,，肌肉質(zhì)量每年開始下降 1-2%，而肌肉力量每年下降 1.5-3%,，這是肌肉質(zhì)量伴隨下降的結(jié)果,。

睪酮參與男性性反應(yīng)的每一步，從性欲到勃起功能,，盡管性障礙不能自動與衰老過程中睪酮的下降相關(guān),。此外，低睪酮水平可能進(jìn)一步間接影響性活動,，導(dǎo)致能量下降,、抑郁癥狀和疲勞。勃起功能障礙（ED）是與衰老和低睪酮水平相關(guān)的最重要癥狀之一,。然而,，盡管勃起明顯依賴雄激素，但誘發(fā)ED所需的性腺功能減退水平仍有爭議,，可能受到外部因素的影響,。除了勃起功能，睪酮替代療法 (TRT) 還可以影響射精功能,。事實(shí)上,，性高潮和射精功能障礙構(gòu)成了一系列射精癥狀，包括逆行射精,、射精量減少和射精力下降,。盡管幾種合并癥可能影響射精功能，但低血清睪酮水平會導(dǎo)致其改變,。

睪酮是前列腺正常生長所必需的激素,。即使從20世紀(jì)40年代早期就開始使用，睪酮療法也一直遇到阻力,，因?yàn)槿藗兿嘈潘赡軙龠M(jìn)前列腺癌的生長，這是由于血清標(biāo)志物酸性磷酸酶和睪酮的增加以及去勢轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者后該標(biāo)志物的快速減少之間的聯(lián)系,。然而,，根據(jù)這一觀點(diǎn)，高睪酮濃度會增加前列腺癌的風(fēng)險,，而低睪酮濃度應(yīng)具有保護(hù)作用,。然而，與正常性腺人群相比,，性腺功能減退男性的癌癥發(fā)病率并不低,，此外，前列腺癌患者的睪酮水平也沒有升高。Morgentaler等人解決了這一明顯的矛盾,，他強(qiáng)調(diào)前列腺癌患者體內(nèi)睪酮的濃度是基于前列腺癌腫瘤細(xì)胞敏感性的概念,，而與睪酮濃度無關(guān)。這一概念被概括為飽和模型,，它解釋了前列腺癌生長對處于或低于接近去勢范圍的血清睪酮水平變化敏感的關(guān)鍵觀察結(jié)果,，并且對高于該閾值的睪酮變化不敏感。