1,、病例資料

患者 65 歲男性,，因「頭暈 5天，加重 2 天」入院,。

現(xiàn)病史：患者 1 周前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)頭暈,，伴惡心嘔吐，有步態(tài)不穩(wěn),，多次摔倒,，查顱腦 CT 示右側(cè)枕部皮下血腫，未予特殊處理,。近 2 天自覺(jué)頭暈癥狀加重,。

既往史：高血壓病、冠心病,、抑郁癥病史,。

查體：BP 145/85 mmHg，神志清楚,，言語(yǔ)流利,，對(duì)答切題，雙側(cè)瞳孔等大等圓,，直徑 3.0 mm,，對(duì)光反射靈敏，眼球各方向活動(dòng)自如,，無(wú)口角歪斜,，伸舌不偏，四肢肌張力,、肌力正常,，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)陰性，雙側(cè)巴氏征（-）,，腦膜刺激征陰性,。

治療：口服氯吡格雷 75 mg qd,，阿托伐他汀 20 mg qn，非洛地平 2.5 mg bid,，舍曲林 50 mg qd,，奧氮平 5 mg qn。病程中患者嘔吐后曾 2 次肌注甲氧氯普胺止吐治療,。

2,、病情變化：止吐后患者昏睡

患者經(jīng)治療后，頭暈和嘔吐癥狀改善,，但出現(xiàn)意識(shí)水平下降（昏睡）,、高熱，伴肢體肌張力強(qiáng)直表現(xiàn),?；颊呷朐后w溫正常，入院后出現(xiàn)高熱,，結(jié)合患者高熱,、意識(shí)水平下降、肌張力增高,、肌酸激酶升高,，同時(shí)病程中有應(yīng)用多種多巴胺受體拮抗劑（甲氧氯普胺、奧氮平）,，考慮惡性綜合征,。

甲氧氯普胺主要通過(guò)抑制多巴胺2受體發(fā)揮作用，同時(shí)還對(duì)5-羥色胺4受體（5-HT4）有激動(dòng)效應(yīng),，對(duì)5-HT3受體有輕度抑制作用,。由于存在多個(gè)作用靶點(diǎn)，甲氧氯普胺選擇性差,，副作用因此也較多,，在使用中應(yīng)當(dāng)注意其不良反應(yīng)及藥物間相互作用。

與抗抑郁藥物：?jiǎn)伟费趸敢种苿╊惪挂钟羲幙梢鹧獕合陆?，與甲氧氯普胺合用時(shí)可能會(huì)增加低血壓的發(fā)生,；三環(huán)類抗抑郁藥可以增加腦部去甲腎上腺素和5-羥色胺的含量，也有鎮(zhèn)靜,，抗膽堿能作用及降壓作用,，與甲氧氯普胺合用會(huì)增強(qiáng)這些副作用。另外有資料報(bào)道,，甲氧氯普胺與文拉法辛,、舍曲林合用可能會(huì)出現(xiàn)5-羥色胺綜合征伴嚴(yán)重錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙，因此不推薦合用。

臨床藥師在使用甲氧氯普胺時(shí)還應(yīng)對(duì)其不良反應(yīng)加強(qiáng)重視,，正確處理,。對(duì)于甲氧氯普胺所致的神經(jīng)系統(tǒng)的急性副作用，如急性肌緊張異常,，多在肌注2小時(shí)內(nèi),、口服48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癥狀，這類患者大多意識(shí)清晰,，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征，輔助檢查除原發(fā)病外無(wú)其他異常,，大多停藥后2天可自行緩解,。較重者需要藥物治療，給予中樞抑制藥（如安定,、苯巴安定,、苯海拉明）及膽堿類藥物（如阿托品、東莨菪堿,、山莨菪堿,、安坦）等。慢性副作用（帕金森癥等）一般為服用甲氧氯普胺數(shù)月后出現(xiàn),，停藥后多不能自行緩解,，應(yīng)用安坦類藥物治療5~10周大多可恢復(fù)正常，少數(shù)患者是不可逆的,。甲氧氯普胺所致的精神障礙經(jīng)停藥給予鎮(zhèn)靜藥物或維生素B1,、B6可緩解。

3,、認(rèn)識(shí)惡性綜合征

惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome, NMS)是危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)急癥,，與使用抗精神病藥物有相關(guān)，是由精神狀態(tài)改變,、肌強(qiáng)直,、發(fā)熱和自主神經(jīng)功能障礙組成的獨(dú)特臨床綜合征。該綜合征最早由法國(guó)醫(yī)生Delay于1968年首先提出,。該綜合征的自主神經(jīng)功能障礙和全身并發(fā)癥可直接導(dǎo)致患者死亡,。由于對(duì)該病逐漸加深的認(rèn)識(shí)，積極的診治,，死亡率由20世紀(jì)60年代的76%,，降至10%-20%。

哪些藥物可導(dǎo)致惡性綜合征

- 幾乎所有抗精神病藥物,、精神分裂癥與中樞多巴胺功能紊亂高度相關(guān),，絕大部分抗精神病藥通過(guò)拮抗多巴胺 D2 受體改善癥狀，如氯丙嗪,、氟哌啶醇,、氯氮平,、奧氮平等；

- 阻斷中樞多巴胺通路的一些非抗精神病藥物（甲氧氯普胺等）,；

- 帕金森病治療過(guò)程中一些抗帕金森病藥物如普拉克索,、金剛烷胺和左旋多巴的減量和停藥也能引起 NMS。

可以看出,，抗精神病藥物并非是造成惡性綜合征唯一的原因,。

核心癥狀

不同患者的NMS病程差異很大，但精神狀態(tài)改變往往是可觀察到的重要的早期征象,，表現(xiàn)為譫妄或意識(shí)水平的下降,，從昏睡到昏迷。需要注意的是,，NMS患者可能顯得很警覺(jué),，實(shí)際上卻茫然無(wú)措，對(duì)外界無(wú)應(yīng)答,，類似于緊張癥性昏迷的表現(xiàn),。

廣泛性的肌強(qiáng)直也是NMS的一個(gè)核心特征，“鉛管樣強(qiáng)直”是其最為嚴(yán)重的形式,。這一癥狀可能對(duì)抗帕金森藥物治療無(wú)應(yīng)答,，且可能伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征，包括震顫,、流涎,、運(yùn)動(dòng)不能、肌張力異常,、牙關(guān)緊閉,、肌陣攣、構(gòu)音障礙,、吞咽困難等,。上述現(xiàn)象可能伴隨橫紋肌溶解。

針對(duì)癥狀出現(xiàn)的先后順序,，Velamoor等發(fā)現(xiàn),，大部分病例均出現(xiàn)了四大臨床表現(xiàn)，其中超過(guò)70%的病例遵循以下順序：

精神狀態(tài)改變→肌強(qiáng)直→發(fā)熱→自主神經(jīng)功能紊亂

因此,，大部分情況下,，這種標(biāo)志性的先后順序或有助于臨床的早期診斷及干預(yù)。

發(fā)生機(jī)制：

診斷標(biāo)準(zhǔn)

通過(guò)使用德?tīng)柗品?/span>（Delphi method）,，國(guó)際多學(xué)科專家小組針對(duì)NMS診斷標(biāo)準(zhǔn)的提議如下：

1. 癥狀出現(xiàn)前72小時(shí)內(nèi),，曾暴露于多巴胺受體拮抗劑或停用多巴胺受體激動(dòng)劑。

2. 至少在兩個(gè)不同的場(chǎng)景下出現(xiàn)體溫升高（口腔溫度≥100.4°F或38℃）。

3. 肌強(qiáng)直,。

4. 精神狀態(tài)改變,，包括意識(shí)水平的下降或波動(dòng)。

5. 肌酸激酶升高（≥正常范圍上限的4倍）,。

6. 交感神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定,，存在以下至少兩項(xiàng)：

a. 血壓升高，收縮壓和/或舒張壓較基線升高≥25%,。

b. 24小時(shí)內(nèi)血壓波動(dòng)顯著,，收縮壓波動(dòng)≥25mmHg，和/或舒張壓波動(dòng)≥20mmHg,。

c. 大量出汗,。

d. 尿失禁。

7. 代謝水平亢進(jìn),，定義為心率較基線升高≥25%，呼吸頻率較基線升高≥50%,。

8. 無(wú)其他潛在病因,，包括感染、毒素暴露及代謝/神經(jīng)系統(tǒng)病因,。

治療

1.停用相關(guān)抗精神病藥

2.對(duì)癥治療：補(bǔ)液,、監(jiān)測(cè)及糾正電解質(zhì)紊亂。

3.堿化或碳酸氫鈉有助于預(yù)防腎衰竭,。

4.極端高熱患者,，物理降溫非常重要。

5.苯二氮?類藥物有助于緩解癥狀及加速恢復(fù),，尤其是相對(duì)不嚴(yán)重的病例,。對(duì)于急性NMS患者而言，每4-6小時(shí)靜脈給予勞拉西泮1-2mg是合理的一線選擇,，可在24-48小時(shí)內(nèi)有效減輕強(qiáng)直癥狀及降低體溫,，并緩解緘默、不動(dòng)等緊張癥樣癥狀,。

6.溴隱亭及金剛烷胺可逆轉(zhuǎn)NMS的帕金森樣癥狀,，減少康復(fù)所需時(shí)間，并使死亡率降低一半,。

金剛烷胺的推薦劑量為200-400mg/d,，分次使用，口服或鼻飼均可,； 溴隱亭通常以2.5mg bid或tid起始,，必要時(shí)可加量至45mg/d；溴隱亭可能惡化精神病性癥狀，并導(dǎo)致低血壓及嘔吐,。另外,，過(guò)早停用溴隱亭時(shí)，NMS癥狀可能復(fù)燃,；因此,，即便NMS已緩解，溴隱亭仍應(yīng)繼續(xù)使用10天,。