1、 直接凝血酶抑制劑

(1)阿加曲班(argatroban)

阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑,，通過和凝血酶的活性部位可逆性結(jié)合起抗凝作用,，它可延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，其抗凝效果同樣是通過APTT來監(jiān)測(cè),。阿加曲班通過肝排泄,，它可用于腎功能不全患者。臨床治療HIT的靜脈應(yīng)用劑量為1.7~2.0μg·kg-1·h-1,，并通過APTT來調(diào)整,，APTT控制在基礎(chǔ)值的1.5～3倍之間，并持續(xù)5-7 d,。在停用阿加曲班2～4 h后,，各抗凝指標(biāo)即可恢復(fù)至治療前水平。和對(duì)照組比,，阿加曲班并不增加出血風(fēng)險(xiǎn),。重復(fù)應(yīng)用阿加曲班并無抗該藥抗體產(chǎn)生，也無過敏反應(yīng)發(fā)生,。阿加曲班已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為HIT血栓的預(yù)防和治療用藥,。最近研究發(fā)現(xiàn)，阿加曲班可減少HIT患者腦卒中發(fā)生率,，并降低與腦卒中相關(guān)的死亡率,，且不增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，故更安全,。

(2)重組水蛭素(lepirudin)

重組水蛭素是從酵母細(xì)胞中提取的水蛭素的重組衍生物,，是高度特異的凝血酶抑制劑，通過和凝血酶結(jié)合來抑制其凝血活性,。重組水蛭素已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為HIT的預(yù)防和治療用藥,。臨床上可通過監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)來監(jiān)測(cè)重組水蛭素的療效，保持APTT是基礎(chǔ)值的1.5-2.5倍,。重組水蛭素通過腎臟排泄,，所以當(dāng)血肌酐水平>141μmoL/L(1.6 mg/dl)時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血中重組水蛭素的水平，且在進(jìn)行血濾治療或急性腎衰的患者禁止應(yīng)用重組水蛭素,。重組水蛭素靜脈用量為0.1~0.4mg·kg^-1·h^-1,，因增加出血風(fēng)險(xiǎn)，目前主張起始劑量用0.1 mg·kg^-1·h^-1,，老年人或腎功能不全的人要酌減用量,。初次應(yīng)用重組水蛭素后約30%的患者會(huì)產(chǎn)生抗重組水蛭素抗體，再次應(yīng)用時(shí)有約70%會(huì)產(chǎn)生此抗體,，對(duì)重組水蛭素過敏者可產(chǎn)生致死性過敏反應(yīng),，故不應(yīng)重復(fù)應(yīng)用重組水蛭素,。

 (3)比伐盧啶(bivalirudin)

比伐盧啶與凝血酶可逆性結(jié)合起抗凝作用，且可與凝血塊里的凝血酶結(jié)合,，同時(shí)還可抑制纖維蛋白形成,、血小板聚集和其他一些和血凝相關(guān)的活動(dòng)。比伐盧啶通過肝臟和腎臟消除,，可小劑量用在合并肝腎功能不全的患者,。雖然沒有被FDA批準(zhǔn)，它也已經(jīng)被用作HIT患者的抗凝治療,。HIT患者遇到的最大障礙就是需要接受冠狀動(dòng)脈旁路移植或換瓣手術(shù)時(shí)的抗凝治療,。已證明，患HIT的患者行心臟外科手術(shù)(不管是體外還是非體外情況下)時(shí),，可用比伐盧啶來抗凝,，但也存在相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)橹苯幽敢种苿┯昧窟^大時(shí)無拮抗劑,，無搶救辦法,，且能否達(dá)到完全的抗凝效果也不清楚。

2,、類肝素

(1)達(dá)那肝素(danaparoid)

達(dá)那肝素是硫酸乙酰肝素,、硫酸皮膚素和硫酸軟骨素的混合物，具有抑制Xa因子及凝血酶活性的雙重抗凝作用,，它不影響活化凝血時(shí)間和APTT也不延長(zhǎng)INR,，抗凝效果通過檢測(cè)血漿中抗Xa因子的濃度來監(jiān)測(cè)。達(dá)那肝素有較長(zhǎng)的半衰期,，主要通過腎臟排泄,。達(dá)那肝素治療HIT時(shí)，先靜脈予負(fù)荷量2500U后400 U/h維持4 h,，后減為300 U/h持續(xù)4 h,，再改為200 U/h維持，直到抗凝穩(wěn)定后換用口服華法林治療為止,，可根據(jù)血中抗Xa的水平來調(diào)整劑量,，將其控制在0.5～0.8U／ml之間。達(dá)那肝素已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防用藥,，也被一些國(guó)家批準(zhǔn)為HIT用藥,。在過去的十年里，它已被成功用來治療HIT,。達(dá)那肝素出血風(fēng)險(xiǎn)小,，除了一些特大體重或特小體重或腎功不傘的患者外，一般無需常規(guī)監(jiān)測(cè)。達(dá)那肝素和肝素發(fā)牛交叉反應(yīng)的比率約為3.2%,，故在開始使用時(shí)要注意監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù),。達(dá)那肝素有多個(gè)活性部位，除抗凝效果外,，還可抑制PF4／IgG免疫復(fù)合物在血小板表面形成從而干擾血小板的激活，影響HIT的相關(guān)病理生理環(huán)節(jié)來發(fā)揮作用,。此外,，它還有抗炎癥反應(yīng)的作用。達(dá)那肝素不影響INR,，理論上與華法林重疊抗凝時(shí)發(fā)生香豆素微血栓的概率較直接凝血酶抑制劑小,。

(2)戊多糖

戊多糖(磺達(dá)肝癸鈉，fondaparinux)是一種合成的Xa的拮抗劑,，其抗凝作用是通過抗凝血酶Ⅲ選擇性抑制Xa因子,，不滅活凝血酶也不影響血小板Ⅶa因子可以逆轉(zhuǎn)它的作用。戊多糖從腎臟排泄,，故肌酐清除率小于20 mL／min時(shí)不應(yīng)使用,。戊多糖用來治療HIT的經(jīng)驗(yàn)尚少，但已發(fā)表的數(shù)據(jù)并沒有發(fā)現(xiàn)出血或血栓栓事件,。且戊多糖和HIT患者的血清無交叉反應(yīng),。