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本文轉(zhuǎn)載自公眾號“丁香學(xué)術(shù)” 作者 協(xié)和小卒 在哺乳動物中,，雄性和雌性通常是由 X 和 Y 染色體決定的,。一般來說,，女性有兩條 X 染色體（XX），而男性有一條 X 染色體和一條 Y 染色體（XY）,。Y 染色體上的 Sry 基因觸發(fā)了睪丸的形成,，Sry 基因上調(diào)未分化胚胎性腺中 Sox9 的表達(dá)，使細(xì)胞分化為支持細(xì)胞,，這對雄性的性別分化非常重要,。 科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，大約在 1.8 億年前 Y 染色體出現(xiàn)在哺乳動物的身上,，但 Y 染色體的長度在逐漸變短,，甚至可能會在 460 萬年后消失。如果這個決定人類性別的關(guān)鍵染色體消失,，人類的性別又該如何區(qū)分呢,？ 其實(shí)，在極少數(shù)嚙齒動物物種中,，Y 染色體已經(jīng)消失,，也不存在 Sry 基因，但仍可以發(fā)育出睪丸,。比如,，奄美刺鼠（Tokudaia osimensis）是一種只在日本奄美大島發(fā)現(xiàn)的瀕危嚙齒類動物，它是目前已知的四種缺乏 Y 染色體的哺乳動物之一,。在奄美刺鼠中,，Sry 基因完全缺失，但仍然分雌雄,。 這意味著睪丸分化可以在沒有 Sry 基因的情況下進(jìn)行,，然而，經(jīng)過 30 多年的深入研究,，科學(xué)家們?nèi)晕茨芙沂拘碌男詣e基因的身份,。 2022 年 11 月 28 日，來自日本北海道大學(xué)的研究團(tuán)隊揭示了一種獨(dú)立于 Y 染色體的新的性別決定機(jī)制,。研究人員在奄美刺鼠中發(fā)現(xiàn)了一段僅存在于雄性個體中的 DNA 重復(fù)序列，該重復(fù)序列位于 3 號染色體 Sox9 基因序列的上游,，能在缺少 Sry 基因的情況下促進(jìn) Sox9 基因的表達(dá),，誘導(dǎo)睪丸形成。 這一結(jié)果表明奄美刺鼠的性別決定機(jī)制已經(jīng)轉(zhuǎn)移到常染色體——3 號染色體,，這也是哺乳動物性別決定機(jī)制易位的首個例子,。 該研究結(jié)果以 Turnover of mammal sex chromosomes in the Sry-deficient Amami spiny rat is due to male-specific upregulation of Sox9 為題發(fā)表在 PNAS 雜志。  研究小組收集了三只雄性和三只雌性的奄美刺鼠的組織樣本,，為每只個體生成基因組序列,，并進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析以提取特定于某一性別的單核苷酸多態(tài)性（SNP）和拷貝數(shù)變異（CNV）,。 分析結(jié)果表明，并不存在性別特異性的 SNP,，但通過 CNV 篩選,，他們識別了 41 個性別相關(guān)的候選 CNV 區(qū)域，其中 39 個 CNV 區(qū)域在其他動物中沒有表現(xiàn)出性別差異,，其余 2 個均位于雄性奄美刺鼠 3 號染色體短臂 Sox9 基因的上游,。測序后發(fā)現(xiàn)該 DNA 重復(fù)序列由一個約 17 kb 的單元組成，具有成對的序列標(biāo)識,。三名雄性的基因組中都存在這種復(fù)制,，但三名雌性的基因組中都沒有這種復(fù)制，表明這是雄性基因組中特有的一個等位基因,。 這部分的分析結(jié)果揭示了只在雄性中存在的 DNA 重復(fù)序列,，這個復(fù)制區(qū)域位于染色體 3 上 Sox9 基因的上游。  基于上述結(jié)果,，研究人員推測該重復(fù)序列參與了奄美刺鼠細(xì)胞中 Sox9 的調(diào)控,。為了驗證這種可能性，他們使用雄性奄美刺鼠的細(xì)胞進(jìn)行了 Hi-C 分析,，以檢查該區(qū)域的染色質(zhì)構(gòu)象,。Hi-C 分析結(jié)果表明，該區(qū)域被包含在 Sox9 TAD（拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域）中,，提示其具有與 Sox9 基因發(fā)生染色質(zhì)相互作用的潛力,。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該重復(fù)序列的作用類似于小鼠中的 Sox9 增強(qiáng)子 Enh14,，并將該序列稱為 tosEnh14,。  研究人員假設(shè) tosEnh14 的復(fù)制增加了 Sox9 在奄美刺鼠的表達(dá)。由于不可能從瀕危的奄美刺鼠身上獲得組織,，他們使用了基因編輯小鼠進(jìn)行了功能驗證,。為了評估 tosEnh14 在胚胎性腺中的活性，他們將兩個 tosEnh14 片段克隆到帶有報告基因 lacZ 的 Sox9 啟動子上游,，以生成轉(zhuǎn)基因小鼠,。通過分析 7 個轉(zhuǎn)基因雌性（XX）胚胎和 11 個轉(zhuǎn)基因雄性（XY）胚胎，發(fā)現(xiàn)雌性小鼠胚胎顯示出誘導(dǎo)睪丸形成的基因表達(dá),，雄性小鼠胚胎睪丸中顯示出強(qiáng)大的 β-Gal 活性,，這表明 tosEnh14 確實(shí)可以調(diào)節(jié)胚胎性腺中的 Sox9 表達(dá)。  綜上所述,，本研究通過對缺乏 Y 染色體的奄美刺鼠的研究,，發(fā)現(xiàn)了一種在新的性別調(diào)控機(jī)制。他們在 3 號染色體上觀察到一段僅存在于雄性個體中的 DNA 重復(fù)序列,，并證實(shí)它類似于小鼠的 SOX9 增強(qiáng)子 Enh14,。在 Sry 缺失的情況下,，這一重復(fù)序列會上調(diào) Sox9，并成為了奄美刺鼠新的性別決定因子,。  總之,，該研究首次發(fā)現(xiàn)了一種與哺乳動物性別決定機(jī)制直接相關(guān)的雄性特異性基因元素，并且這種基因元素與 Sry 無關(guān),。這表明,，奄美刺鼠的性別決定機(jī)制已經(jīng)轉(zhuǎn)移到常染色體——3 號染色體上，這是哺乳動物性別決定機(jī)制易位的第一個例子,。 未來的工作將集中在研究 Enh14 發(fā)揮作用的確切機(jī)制,，以及確定這種新的性別決定機(jī)制的其他因素。 參考文獻(xiàn)： 1. Terao M,. Turnover of mammal sex chromosomes in the Sry-deficient Amami spiny rat is due to male-specific upregulation of Sox9. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Dec 6;119(49):e2211574119. doi: 10.1073/pnas.2211574119. 2. N. Gonen et al., Sex reversal following deletion of a single distal enhancer of Sox9. Science 360,1469–1473 (2018). 3. A. Despang et al., Functional dissection of the Sox9-Kcnj2 locus identifies nonessential and instructive roles of TAD architecture. Nat. genet. 51, 1263–1271 (2019). 本文轉(zhuǎn)載自公眾號“丁香學(xué)術(shù)”,。凡本公眾號轉(zhuǎn)載,、引用的文章 、圖片,、音頻,、視頻文件等資料的版權(quán)歸版權(quán)所有人所有，如因此產(chǎn)生相關(guān)后果,，將由版權(quán)所有人,、原始發(fā)布者和內(nèi)容提供者承擔(dān)，如有侵權(quán)請盡快聯(lián)系刪除,。 ▽ 精彩回顧 ▽
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