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病毒肆虐,，不斷給人類提醒,。人類對于病毒的研究知之甚少，從基礎研究到臨床應用還有很長的路要走,。

病毒（virus）在細胞內(nèi)寄生,，核酸在宿主細胞內(nèi)復制，并傳播到其他宿主體內(nèi),。人類大多數(shù)臨床感染的病毒（包括HIV病毒,、埃博拉病毒、SARS病毒,，ZIKA病毒,，新型冠狀病毒等），都源自動物,。

病毒感染很少是直接致命的（別抬杠,，這里的意思是基本都是間接致命的），即使它們對單個細胞具有高度的細胞溶解性,。死亡率通常發(fā)生在病毒物種間跳躍,，當病毒經(jīng)歷重大抗原變化（比如流感病毒）或宿主免疫受損時。

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病毒入侵與感染途徑

大多數(shù)病毒感染時,，會遇到障礙,。機體中最有效的屏障是是皮膚和粘膜，以及腸道的化學環(huán)境,。

第一,，病毒通過胃腸道進入人體，包括輪狀病毒,、腸腺病毒和甲肝病毒（HAV）,。通常，病毒是通過人直接接觸或污染的飲食傳播的,。

第二,，病毒通過呼吸道進入人體的。由流感病毒、鼻病毒,、冠狀病毒,、麻疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）和呼吸道合胞病毒（RSV）引起的呼吸道感染,，通常通過氣溶膠飛沫傳播,，及人與人之間的接觸傳播。

第三,，病毒通過皮膚或粘膜進入人體,。如單純皰疹病毒（HSV）和水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）。尤其是HSV,，可以通過小的割傷和擦傷感染口腔和生殖器粘膜,、眼睛和皮膚。還有一些皰疹病毒,，如Epstein-Barr病毒（EBV）和巨細胞病毒（CMV）,，以粘膜為靶點。CMV也可以從母親垂直傳播到嬰兒,，很少通過輸血。HPV針對皮膚和粘膜,，導致疣,，并可能轉(zhuǎn)化細胞，誘發(fā)癌癥,，如宮頸癌,。

第四，病毒可以通過昆蟲作為媒介進入皮膚,。如西尼羅病毒,、登革熱病毒、半林病毒和齊卡病毒,。

第五,，病毒可以通過體液傳播。艾滋病毒（HIV）,、乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）可以通過輸血或受污染的針頭直接進入血液傳染給人類,。

大多數(shù)病毒只在靶細胞中復制，主要由病毒受體分布的決定,。許多病毒使用兩種受體,，如CD4和趨化因子受體5（CCR5）在HIV感染的T細胞上的表達。

附著細胞受體后,，病毒可能與細胞膜融合或內(nèi)吞,，然后通過與囊泡膜（包膜病毒，如HSV和HIV）融合進入細胞質(zhì)或細胞核，或在細胞質(zhì)中一次跨細胞膜或誘導內(nèi)吞囊泡裂解（無核病毒,，如Norwalk病毒和脊髓灰質(zhì)炎病毒）,。 然后，病毒利用宿主細胞機制和專門的病毒編碼蛋白在細胞內(nèi)快速復制,。一旦它們在細胞內(nèi)繁殖,，許多病毒就會誘導細胞溶解，以促進新的傳染性病毒（例如,，痘病毒,、脊髓灰質(zhì)炎病毒和皰疹病毒）的釋放。在細胞不死亡的情況下,，其他病毒通過細胞膜從受感染的細胞中釋放出來（例如艾滋病毒和流感病毒）,。然而，病毒進入人體后,，會遇到許多先天防御,，并激活適應性免疫。

接種疫苗,，是戰(zhàn)勝病毒和對抗傳染病的核心方法,。尤其是是慢性感染的病毒，如HIV和HCV,。

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知識點一：先天性免疫

病毒感染,，會引起機體廣泛的防御機制。先天免疫防御機制可阻止/抑制初期感染,，保護細胞免受感染,，或消滅被感染的細胞。

先天性免疫,，在適應性免疫活躍之前就早已啟動,。對于免疫細胞活化的炎癥，通過先天免疫防御機制啟動適應性免疫,，是至關重要的,。先天免疫防御是通過模式識別受體（PRRS）啟動的。他可以識別病原體相關分子模式（PAMP）,，包括TLRs,、NLRs和 RLHs，以及AIM2中缺失的傳感器分子,。

• 細胞傳感器促進IL-1,，IL-18、I型（α/β)-IFN）,、干擾基因和炎癥因子及趨化因子的表達,。

• TLRs是由許多細胞表達的細胞表面或內(nèi)小體膜結(jié)合蛋白,，包括DC細胞、巨噬細胞,、淋巴細胞和實質(zhì)細胞,。在大多數(shù)細胞類型中，TLRs的表達在很大程度上是可誘導的,，一些（TLR7/8/9）在專門的漿細胞樣DCS高水平上表達,，以快速產(chǎn)生IFN。 不同的TLR分子識別特定的病毒產(chǎn)物,，如單鏈和雙鏈RNA（TLR3和TLR7/8）或雙鏈DNA（TLR9）,，如下表：

• 視黃酸誘導基因I（RIG-I）和黑色素瘤分化相關基因（MDA-5）介導病毒核酸的細胞質(zhì)識別。這些激活線粒體抗病毒信號（MAVS）,以刺激干擾素-I生成,并激活炎癥小體,，而炎癥小體是促進caspase的激活,并誘導促炎癥的IL-1β和IL-18產(chǎn)生的分子復合物,。

• NLRPs是PAMPS的第二類胞漿傳感器，通過適配器蛋白ASC激活炎癥小體,。這些包括NLR P（或NALP）,、NOD和IPAF/NAIP受體。有三種主要的炎癥體參與了抗病毒免疫：NLRP3炎癥體,、RIG-I炎癥體和AIM2炎癥體,。先天防御系統(tǒng)由多種細胞成分和許多特殊蛋白質(zhì)組成。已知和研究得最多的抗病毒蛋白是α/βIFNs,，他們通過I型IFN受體發(fā)揮作用,，并引起100多種基因變化。這種“抗病毒狀態(tài)”的后果之一是抑制細胞蛋白質(zhì)合成和防止病毒復制,。

多個白細胞亞群參與先天免疫,，包括巨噬細胞,、DC細胞,、中性粒細胞、NK細胞,、NKT細胞和γδT細胞,。

此外，組織細胞（包括成纖維細胞,、上皮細胞和內(nèi)皮細胞）通過產(chǎn)生激發(fā)先天免疫的細胞因子（包括IFN-I和IL-1）,，表達PRRS并對病毒感染作出反應。INF-I是先天免疫和適應免疫之間的關鍵紐帶,，通過激活DC細胞和T細胞,，保護T細胞免受NK細胞攻擊。IFN-I 還能激活NK細胞,，并誘導NK細胞分泌因子（如IFN-γ和IL-12）,。

NK細胞產(chǎn)生促炎因子,，可殺死感染細胞，并與DC細胞相互作用,，是抵御病毒的重要成員,。抗病毒細胞因子（如TNF-α,、IFN-γ,、IL-12、IL-6和趨化因子MIP-1α）在感染后早期產(chǎn)生,。IL-12可誘導NK細胞產(chǎn)生IFN-γ,。

炎癥趨化因子，也可能通過在感染部位協(xié)調(diào)巨噬細胞,、中性粒細胞,、DC細胞和NK細胞的反應，在先天抗病毒防御中發(fā)揮重要作用,。 例如,，DC細胞需要先天信號（如IFN-I和IL-12）才能成熟，促使T細胞激活,。此外,，在IFN-I和IL-33信號下，CD8+T細胞可以擴增和形成記憶T細胞,。

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知識點二：適應癥免疫

先天免疫通常會減緩而不是阻止病毒的感染,，可以給適應性免疫反應贏得時間。

適應性免疫主要分兩部分：抗體和效應T細胞,，二者分別針對不同的靶點,。

• 抗體，通過與游離病毒顆粒結(jié)合起作用,，阻斷宿主細胞的感染 ,。

• T 細胞，主要是識別和破壞病毒感染的細胞,，或啟動炎癥反應,。

幾乎所有病毒都在細胞內(nèi)復制，在細胞間直接傳播,。因此,，感染的解決更多地依賴于T細胞功能，而不是抗體功能 ,。不過,，廣泛中和抗病毒抗體具有治療不同人類感染的潛力（包括HIV、流感病毒和埃博拉病毒）,。

抗病毒抗體作為抗再感染的免疫保護屏障,，也是非常重要的,。主要是入口處（通常是粘膜表面）有抗體，這與流感,、HSV和艾滋病毒感染特別相關,。

然而，如何產(chǎn)生能引起最佳抗體反應的疫苗,，包括廣泛的中和抗體,，仍然是一個尚未解決的重要問題。

適應性免疫的啟動,，依賴于DC細胞的早期先天機制,。通過趨化因子和細胞因子信號，將DC細胞和淋巴細胞吸引到淋巴組織中,，以促進兩種細胞間相互作用,。這通常發(fā)生感染部位的淋巴結(jié)或脾臟。

在脾臟和淋巴結(jié),，B細胞濾泡,，T細胞，B細胞遇到抗原后激活,。其中,，一部分活化的B細胞成為短壽命漿細胞，而另一部分則移動到B細胞的邊緣,，并通過在B細胞MHC-II上呈遞抗原肽與抗原特異性CD4+T細胞相互作用,。

活化的B細胞，在CD4+Tfh細胞的幫助下啟動生發(fā)中心（GC）反應,，確保體細胞的高突變和親和力成熟,，以選擇高親和力、產(chǎn)生抗體的長壽命漿細胞以及記憶B細胞,?？贵w結(jié)合表達在天然蛋白質(zhì)表面的表位，阻止病毒附著或滲透到目標細胞,。之后通過CDC或者ADCC的作用,，裂解病毒,。偶爾,，抗體結(jié)合病毒的FC受體結(jié)合可能導致感染，并導致更嚴重的組織損傷,，發(fā)生在登革熱和HIV感染,。

參與保護人體粘膜表面的抗體主要是IgA，IgG也可能具有保護作用,，特別是在陰道粘膜等部位 ,。這兩種抗體同型主要作用于阻斷上皮細胞的感染,。

與IgG抗體相比，IgA 抗體的持續(xù)時間要短得多,，這在一定程度上解釋了為什么對粘膜病原體的免疫,，通常比對全身病毒感染的免疫時間短得多。

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知識點四：免疫記憶

免疫記憶,，是適應性免疫的主要特征,。疫苗學的目的是誘導長期免疫記憶，以防止再感染 ,。在感染某些病毒后,，記憶可能會延長，可能對宿主的生命有影響（天花病毒 ）,。

記憶的定義,，是特異性淋巴細胞和產(chǎn)生抗體的漿細胞的持續(xù)存在，而不是抗原的持續(xù)存在,，以誘導淋巴細胞的持續(xù)激活,。

體液記憶涉及骨髓中的長壽命漿細胞，這提供了一個持續(xù)的低水平血清抗體來源,。體液免疫的維持也涉及一群穩(wěn)態(tài)維持記憶B細胞,，這可能是維持穩(wěn)定數(shù)量的長壽命漿細胞所必需的。

記憶T細胞池由IL-7和IL-15控制的低水平穩(wěn)態(tài)分裂調(diào)節(jié),。對于記憶CD8+T細胞來說,，IL-7對于存活是至關重要的，而IL-15對于維持記憶T細胞池大小的低水平增殖是至關重要的,。

▉ 效應T細胞和記憶T細胞分化

抗原刺激后擴增的效應細胞,，大多數(shù)在收縮期死亡。隨著時間推移,，效應記憶T細胞（TEM）逐漸轉(zhuǎn)化為中央記憶T細胞（TCM）,，表面標記表達發(fā)生相應的變化。一些效應T細胞發(fā)展為駐留記憶T細胞（TRM）,，這些細胞持續(xù)存在于組織中,，不再進入循環(huán)。

記憶CD8+細胞和CD4+T細胞的獨特亞群存在于先前病毒感染的部位,，并提供快速保護以免再次感染,。比如單純皰疹病毒（HSV）感染后，組織駐留記憶CD8+T細胞（TRM）仍定位于皮膚表皮,。組織駐留記憶CD4+T（TEM）細胞繼續(xù)通過皮膚真皮層遷移,，進入血液和淋巴組織。

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知識點四：免疫逃逸

許多病毒,，采用減弱免疫或延遲的策略來規(guī)避免疫系統(tǒng)的各種防御機制,，使它們有時間進一步復制或逃避監(jiān)測,。

▉ 低水平持續(xù)感染引起T細胞衰竭

由于長期暴露于持續(xù)性病毒刺激，T細胞受到持續(xù)刺激,。效應T細胞失去效應功能,，記憶T細胞特征缺失。T細胞衰竭便發(fā)生了,，不再搭理病毒了,。

主要參考文獻

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