|
靶向治療的研究進(jìn)展，為肺癌患者帶來(lái)了長(zhǎng)期生存獲益與更高的生活質(zhì)量,。盡管靶向藥物層出不窮,，但要達(dá)到有效治療肺癌的目的，必須因人而異,，量體裁衣,。靶向藥物這么多，到底哪一種才是最適合的,？這篇靶向治療“秘籍”請(qǐng)務(wù)必收藏,！想要選擇適合自己的靶向藥,，首先要進(jìn)行肺癌驅(qū)動(dòng)基因的檢測(cè),。分子腫瘤學(xué)證實(shí)，約有73.9%的非小細(xì)胞肺癌患者有肺癌驅(qū)動(dòng)基因突變,，包括EGFR、ALK,、ROS1等常見突變,，以及MET等罕見突變[1]。但每個(gè)肺癌患者突變的基因靶點(diǎn)不同,，而不同的靶向藥物針對(duì)的基因靶點(diǎn)也不相同,。例如，發(fā)生EGFR陽(yáng)性突變的患者,，需要選擇奧希替尼,、吉非替尼、厄洛替尼等靶向藥物,，而發(fā)生ALK基因突變的患者,，則建議選擇阿來(lái)替尼、塞瑞替尼,、克唑替尼等,。無(wú)論是早期肺癌還是中晚期肺癌，在治療之前都應(yīng)先進(jìn)行基因檢測(cè)才能明確存在突變的位點(diǎn),，以此選擇最優(yōu)的靶向治療方案,。基因檢測(cè)不僅可以指導(dǎo)臨床用藥,，還可以預(yù)測(cè)患者預(yù)后,，助力患者個(gè)體化治療。因此,，基因檢測(cè)是患者選擇治療方案和用藥決策的前提,，有利于患者實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向治療，提升生存期和生存質(zhì)量。此外,，患者在治療的過程中,，可能需要做多次基因檢測(cè)：第一，對(duì)于初次檢測(cè)沒有出現(xiàn)突變的患者,，在治療的過程中也有可能發(fā)生新的突變,。第二，既往有基因突變的患者在進(jìn)行靶向治療的過程中,，可能會(huì)出現(xiàn)耐藥,、靶點(diǎn)的改變，此時(shí)就需要重新做基因檢測(cè)尋找新的靶點(diǎn),、新的治療方案,。雖然高達(dá)30%的非小細(xì)胞肺癌患者可以在早期診斷出并進(jìn)行潛在的根治性手術(shù)，但疾病復(fù)發(fā)在早期肺癌中仍然很常見,，近50%診斷為早期的患者在五年內(nèi)經(jīng)歷了復(fù)發(fā),、超過四分之三診斷為晚期的患者在五年內(nèi)出現(xiàn)了疾病進(jìn)展[2-4]，具體來(lái)講,，即便是較早的IB期患者,，如果不接受輔助治療，也有近一半（45%）的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或死亡[5,6],。同時(shí),，約有68%的早期肺癌患者在術(shù)后發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，如腦轉(zhuǎn)移,、骨轉(zhuǎn)移等[7],，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，特別是腦轉(zhuǎn)移的后續(xù)治療策略非常棘手,。在術(shù)后進(jìn)行藥物或其他形式治療以進(jìn)一步提高長(zhǎng)期生存的治療手段統(tǒng)稱為輔助治療[8],。目前，肺癌輔助治療主要包括輔助化療,、輔助靶向治療和輔助免疫治療,。術(shù)后輔助化療雖有助于提高肺癌患者生存期、改善預(yù)后,，可仍會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,，5年生存獲益僅提高5%[9]，患者的遠(yuǎn)期生存獲益有限[10],。作為更高效,、低毒、增加治愈概率的早期肺癌新型治療選擇,，輔助靶向治療適用于基因檢測(cè)后確認(rèn)存在EGFR陽(yáng)性突變的患者長(zhǎng)期使用,。與輔助化療不同的是,，輔助靶向治療，特別是第三代EGFR-TKI好比一名“神槍手”,，可以精準(zhǔn)地作用于腫瘤細(xì)胞的某些特定位點(diǎn),，高度選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞，而不殺傷或僅很少損傷正常細(xì)胞,。研究結(jié)果顯示,，在使用三代原研EGFR-TKI治療后，無(wú)論是Ⅱ～ⅢA期還是ⅠB～ⅢA期患者的中位無(wú)病生存期（DFS）均有顯著獲益,，長(zhǎng)達(dá)5.5年,，此外，三代原研EGFR-TKI還能夠?qū)ⅱ馚～ⅢA期患者全人群的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低73%[11],，以及顯著降低局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,，尤其是腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[12]，且無(wú)論以往是否接受過輔助化療,，均能獲得顯著的無(wú)病生存獲益[13],，而且安全性和耐受性良好，毒副作用輕微,，長(zhǎng)期治療不影響生活質(zhì)量[14],。對(duì)此，2022 年的《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南》推薦,，EGFR驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的患者應(yīng)使用第三代原研EGFR-TKI進(jìn)行輔助靶向治療；而對(duì)于沒有EGFR基因突變的患者,，可以選擇輔助化療或輔助免疫治療,。中晚期非小細(xì)胞肺癌患者，以藥物治療為主,。2005年世界首個(gè)肺癌口服靶向藥在中國(guó)上市,，打破了晚期肺癌只能放化療的僵局。2004-2013年間,，EGFR,、ALK、HER2等靶點(diǎn)的藥物研發(fā)層出不窮,。值得一提的是,，約45.9%的中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者都有EGFR突變[15]。因此,，EGFR靶向藥的出現(xiàn)滿足了很大一部分中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療需求,，相比傳統(tǒng)治療手段顯著延長(zhǎng)了這部分患者的生存時(shí)間。然而,，盡管一,、二代EGFR靶向藥一線治療顯著延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間,，但約2/3的患者因T790M突變而發(fā)生耐藥[16]。2017年上市的第三代原研EGFR肺癌靶向藥正是為了解決一,、二代靶向藥的耐藥問題而生,。研究顯示，與化療相比,，第三代原研EGFR靶向藥使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低70%,，中位無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)至10.1個(gè)月[17]。針對(duì)其它靶點(diǎn)的耐藥治療近年來(lái)也同樣取得了不少突破,，比如對(duì)于ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者來(lái)說,，近年來(lái)多款二、三代ALK靶向藥也先后在國(guó)內(nèi)上市,，部分解決了一代ALK靶向藥的耐藥問題,。很多患者就此認(rèn)為“好藥”要放在后面用，以免未來(lái)出現(xiàn)“無(wú)藥可用”的境地,。這種想法是不對(duì)的。首先,，臨床研究及大量真實(shí)世界研究表明,，一線使用第三代原研EGFR靶向藥,，相比用于耐藥后的二線治療,，患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間達(dá)到18.9個(gè)月[18,19],，總生存期（OS）達(dá)到38.6個(gè)月,，這不僅是EGFR突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線使用EGFR靶向藥單藥治療所取得的最長(zhǎng)OS[12,20],，也是目前唯一一個(gè)單藥一線治療讓EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌中位OS超過3年的藥物，能給患者帶來(lái)切實(shí)的生存獲益[21-23],。而且,，相較對(duì)照組,，第三代原研EGFR靶向藥還可顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)[16],。此外,，二線使用三代EGFR靶向藥治療的前提是檢測(cè)出T790M突變,，但并非所有一線使用一、二代靶向藥治療耐藥的原因都是T790M突變,。對(duì)于沒有出現(xiàn)T790M突變的耐藥患者,，則不能適用三代EGFR靶向藥進(jìn)行耐藥后的二線治療,。對(duì)于ALK陽(yáng)性的患者來(lái)說,，“好藥先用”的理念也同樣適用,。盡管ALK抑制劑第一代耐藥后可以換第二代，第二代耐藥后可以換第三代,，但整體而言，ALK抑制劑的首次一線治療能帶來(lái)更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）,。因此，治療ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌,，一線藥物的選擇是重中之重,。例如，若首選一代靶向藥克唑替尼一線治療,，患者的PFS約為10.9個(gè)月[24]，在發(fā)生進(jìn)展后使用二代靶向藥阿來(lái)替尼的PFS約為9個(gè)月[25],，兩者相加約為20個(gè)月。若首選阿來(lái)替尼一線治療,，遵循“好藥先用”的科學(xué)治療原則,，患者的PFS則高達(dá)34.8個(gè)月[26],。總而言之，晚期非小細(xì)胞肺癌患者在選擇靶向藥物時(shí),，不僅要盡早通過基因檢測(cè)查明突變的位點(diǎn)“選對(duì)藥”,，還應(yīng)盡可能做到“好藥先用”，以延緩耐藥的發(fā)生,，最大程度提升總生存期等生存獲益,。隨著肺癌治療進(jìn)入精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代,，我國(guó)肺癌患者的生存期和生存質(zhì)量都已經(jīng)得到明顯改善,。不過，不少肺癌患者因?yàn)閾?dān)心藥物的副作用或相信“偏方”而自行停藥或不遵醫(yī)囑規(guī)范用藥,，這就導(dǎo)致中國(guó)肺癌患者的DOT（Duration of Therapy,，持續(xù)用藥時(shí)間）普遍偏短。其實(shí),，正規(guī)醫(yī)院的醫(yī)生所開出的處方和制定的診療方案,，都是在權(quán)威,、詳細(xì)的指導(dǎo)文件的導(dǎo)航下,，針對(duì)患者病情制定的。不同的肺癌分期,、不同的基因突變類型，治療方案都有很大不同,，在治療過程中需要根據(jù)情況“對(duì)癥下藥”,，進(jìn)行規(guī)范的精準(zhǔn)治療。同時(shí),，為了更快更好地達(dá)到治療效果，延長(zhǎng)生命周期并獲得更高的生活質(zhì)量,，在治療過程中也要保持定期隨訪,、復(fù)查,。如果對(duì)于治療方案有疑慮,，患者可以及時(shí)醫(yī)生溝通，只有配合醫(yī)生診療,，在保證DOT的同時(shí)規(guī)范用藥,，不自主停藥或換藥,，才能得到最大獲益。因此,，不論是早期還是中晚期，都要遵循“分期治療、規(guī)范治療、個(gè)體化精準(zhǔn)治療”的原則,，精準(zhǔn)靶向藥物+全程管理,，可以顯著改善肺癌患者的生存質(zhì)量、降低死亡率,。最后,，為大家準(zhǔn)備了EGFR和ALK兩大主要突變靶點(diǎn)的治療藥物對(duì)比，幫助大家更好地選擇適合自己的藥物,。
本表僅供參考使用,，具體請(qǐng)?jiān)敿?xì)閱讀產(chǎn)品說明書或咨詢醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士，確保正確用藥,。部分藥品（如吉非替尼等）價(jià)格受帶量采購(gòu)區(qū)域及原研藥/仿制藥不同藥品影響,，最終請(qǐng)以當(dāng)?shù)貙?shí)際價(jià)格為準(zhǔn)。 *藥品價(jià)格整理自網(wǎng)絡(luò)公開信息,。此處的月均治療費(fèi)用（元）為按藥品醫(yī)保目錄內(nèi)價(jià)格的70%報(bào)銷比例,、常規(guī)用量計(jì)算，同一藥品的部分適應(yīng)癥可能未被納入醫(yī)保目錄,，具體請(qǐng)與當(dāng)?shù)蒯t(yī)保局或醫(yī)院確認(rèn)藥品價(jià)格，并以實(shí)際支付金額為準(zhǔn),。（國(guó)家醫(yī)療保障局 ：http://www./） [1]. 鄧仁芳,曾月,潘越,胡春宏,吳芳.驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌免疫治療進(jìn)展[J].中國(guó)肺癌雜志,2022,25(03):201-206.[2]. Cagle P, et al. Lung Cancer Biomarkers: Present Status and Future Developments. Archives Pathology Lab Med. 2013;137:1191-1198.[3]. Le Chevalier T. Adjuvant Chemotherapy for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer: Where is it Going? Ann Oncol. 2010;21:196-8.[4]. Pignon et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation: A Pooled Analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26:3552-3559.[5]. Pignon J, et al,. LACE collaborative group. J Clin Oncol. 2008;26(21):3552[6]. Uramoto H, Tanaka F. Recurrence after surgery in patients with NSCLC. Transl Lung Cancer Res. 2014;3(4):242-249.[7]. Chouaid C, Danson S, Andreas S, et al,. Lung Cancer. 2018;124:310-316.[8]. 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組, 中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組. Ⅰ~ⅢB期非小細(xì)胞肺癌完全切除術(shù)后輔助治療指南(2021版)[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2021, 101(16):1132-1142.[9]. Burdett S ,Pignon JP, et al. Cochrane Database Syst Rev . 2015 Mar 2:(3):CD011430.[10]. 盧紅陽(yáng). 非小細(xì)胞肺癌輔助靶向治療研究進(jìn)展[J]. 腫瘤學(xué)雜志, 2014, 20(001):64-67.[11]. Tsuboi M, et al. 2022 ESMO LBA47[12]. 鐘潤(rùn)波,王奕洋,韓寶惠,方文濤.《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2022版）》解讀[J/OL].中國(guó)胸心血管外科臨床雜志:1-5[2022-11-09].[13]. Tsuboi et al. ESMO 2020, Abstract LBA1.[14]. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629 640.[15]. Liu SY, et al. J Thorac Oncol. 2016 Sep;11(9):1503-10.[16]. 趙天宇, 尹震宇. 非小細(xì)胞肺癌接受奧希替尼靶向治療后出現(xiàn)間質(zhì)性肺病1例報(bào)道[J]. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2021年35卷2期, 211-214頁(yè), ISTIC CA, 2021.[17]. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629 640.*該頁(yè)內(nèi)“目前”的截止時(shí)間：2022年3月4日[18]. Data cut-off: 12 June 2017[19]. Soria et al. N Engl J Med 2018;378:113-25[20]. Data cut-off: 25 June 2019*該頁(yè)內(nèi)“目前”的截止時(shí)間：2022年3月4日[21]. hanyanan Reungwetwattana, Kazuhiko Nakagawa, Byoung Chul Cho, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. Clinical Oncology. 2018; 36(33): 3290-3297.[22]. Lu S, et al. Randomized phase Ⅲ trial of aumolertinib (HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon 19 del or L858R mutations (EGFRm). ASCO 2021. Abstr 9013.[23]. Soria J C , Ohe Y , Vansteenkiste J , et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(2):113.[24]. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167–2177. [25]. Ou SH, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in crizotinib-refractory ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study. J Clin Oncol. 2016;34:661–668. [26]. D. Ross Camidge, et al. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non–Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study. Journal of Thoracic Oncology. 2019; 14(7): 1233-1243.
|
