摘要：本文基于推測的發(fā)病機(jī)理，總結(jié)了褪黑素可能對減輕COVID-19癥狀的益處,。最近爆發(fā)的COVID-19已經(jīng)成為一種流行病,，數(shù)以萬計(jì)的病人受到感染?；谂R床特征,，病理學(xué)，由高度同質(zhì)的冠狀病毒或其他病原體引起的急性呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)理,，證據(jù)表明過度的炎癥,，氧化和過度的免疫反應(yīng)很可能是導(dǎo)致COVID-19病理的原因。這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴,，并隨后發(fā)展為急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）并出現(xiàn)死亡,。褪黑素是一種著名的抗炎和抗氧化分子，可抵抗由病毒和其他病原體引起的ALI / ARDS,。褪黑素通過減少血管通透性,、焦慮、鎮(zhèn)靜和改善睡眠質(zhì)量對危重病患者有效,，這也可能有助于改善COVID-19患者的臨床療效,。值得注意的是，褪黑素具有很高的安全性,。 有大量數(shù)據(jù)表明褪黑素可限制病毒相關(guān)疾病,，并且可能對COVID-19患者有益。 需要進(jìn)行額外的試驗(yàn)和臨床研究以證實(shí)這一推測,。

關(guān)鍵詞：COVID-19  SARS-Cov-2  褪黑素  氧化還原  細(xì)胞因子  免疫調(diào)節(jié)

簡介：冠狀病毒（CoV）是同時(shí)感染人類和動(dòng)物的RNA病毒,。 這種感染涉及呼吸系統(tǒng)，胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng),。嚴(yán)重的急性呼吸綜合癥冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合癥冠狀病毒（MERS-CoV）具有傳染性和致死性,，在過去的二十年中已造成數(shù)千人死亡,。褪黑素是一種生物活性分子,，具有一系列促進(jìn)健康的特性； 褪黑素已成功用于治療睡眠障礙,，神志失常,，動(dòng)脈粥樣硬化，呼吸系統(tǒng)疾病和病毒感染,。先前的研究已證明褪黑素在減輕病毒,，細(xì)菌，輻射等引起的急性呼吸應(yīng)激中的積極作用,。本文綜述了褪黑素對COVID-19誘導(dǎo)的肺炎,、急性肺損傷（ALI）和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的輔助治療作用。

COVID-19的發(fā)病機(jī)制和褪黑素使用的原理：

據(jù)報(bào)道，感染SARS-CoV-2的COVID-19患者出現(xiàn)發(fā)燒,，干咳,，肌痛，疲勞和腹瀉等,，其癥狀隨患者年齡而有所不同,。在某些情況下，疾病的嚴(yán)重發(fā)展會(huì)在幾天內(nèi)導(dǎo)致ALI / ARDS,，呼吸衰竭,，心力衰竭，敗血癥和心臟驟停,。COVID-19輕癥患者（在肺癌手術(shù)時(shí)被追溯發(fā)現(xiàn)患有COVID-19）的肺標(biāo)本的病原學(xué)檢查顯示有水腫,，蛋白樣滲出物和球狀物、斑片狀炎性細(xì)胞浸潤和形成中度的透明膜,。在一例死于重癥ARDS的COVID-19患者死后評估中,，受感染的肺標(biāo)本顯示雙側(cè)彌漫性肺泡損傷，伴有水腫,、肺細(xì)胞脫落和透明膜形成,。

盡管這些病理僅在少數(shù)病例中報(bào)告，但其結(jié)果確實(shí)與SARS和MERS引起的肺炎病理特征相似,。SARS冠狀病毒,、MERS冠狀病毒和SARS-CoV-2屬于β冠狀病毒家族成員。在SARS-CoV和MERS-CoV感染的動(dòng)物模型中,，明顯的炎癥和免疫反應(yīng)可能會(huì)激活“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,，并誘導(dǎo)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。 隨后,，隨后出現(xiàn)血管滲漏,，異常的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞反應(yīng)并誘導(dǎo)ALI / ARDS甚至死亡。

根據(jù)受感染肺的基因同源性和病理特征,，我們預(yù)測COVID-19患者中也存在細(xì)胞因子風(fēng)暴,。較SARS患者相比，COVID-19患者血液中白細(xì)胞介素1β（IL-1β）,、干擾素γ（IFN-γ）,、干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）和IL-4,、IL-10均顯著升高,。這表明在冠狀病毒的發(fā)病機(jī)理上與SARS和MERS有潛在差異。在低蛋白血癥,、淋巴細(xì)胞減少,、中性粒細(xì)胞減少和CD8+T細(xì)胞百分比降低的COVID-19患者中也存在潛在的免疫功能抑制,。最近的報(bào)告表明，在一些COVID-19患者中,，盡管病毒核酸檢測呈陰性,，但有時(shí)仍表現(xiàn)出高水平的炎癥。使用賽妥珠單抗（TNF阻斷劑）和其他抗病毒治療的臨床試驗(yàn)可能對COVID-19患者產(chǎn)生有益的影響,?？傊@一發(fā)現(xiàn)表明炎癥是COVID-19患者的主要特征,。因此,，我們假設(shè)過度炎癥、免疫系統(tǒng)低下和活化的細(xì)胞因子風(fēng)暴是COVID-19發(fā)病的重要原因,。

在冠狀病毒感染的早期,，樹突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞被激活，表達(dá)一系列促炎細(xì)胞因子和趨化因子,，包括IL-1β,、IL-2、IL-6,、IL-8,、IFN-α/β、腫瘤壞死因子（TNF）,、CC基序趨化因子3（CCL3）,、CCL5、CCL2和IP-10等,。這些都在免疫系統(tǒng)的控制下,。因此，這些細(xì)胞因子和趨化因子的過度表達(dá)有助于疾病的發(fā)展,。由T-helper-2（Th2）產(chǎn)生的IL-10具有抗病毒性,。有趣的是，COVID-19患者有時(shí)IL-10水平明顯升高,。這是COVID-19感染的一個(gè)特征還是藥物治療的結(jié)果尚不清楚,。炎性反應(yīng)的放大將促進(jìn)受影響細(xì)胞的細(xì)胞凋亡或壞死，這將進(jìn)一步加劇炎癥,，隨后增加血管的通透性以及炎性單核細(xì)胞,，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在肺泡中的異常積累。這種惡性循環(huán)會(huì)加劇這種情況,，因?yàn)槭チ嗣庖叻磻?yīng)的調(diào)節(jié)，進(jìn)一步激活了細(xì)胞因子風(fēng)暴,，從而導(dǎo)致可怕的后果,。與冠狀病毒相關(guān)的這種假定的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”病理學(xué)也得到了實(shí)驗(yàn)性SARS-CoV模型的支持，其中一個(gè)模型顯示ALI的嚴(yán)重程度伴隨著炎癥相關(guān)基因的表達(dá)升高而不是病毒滴度的增加。在另一種情況下,，IFN-α/β受體的消融或炎性單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的耗竭導(dǎo)致宿主的冠狀病毒存活率顯著提高,，而病毒載量沒有變化。兩種情況都表明,，與病毒載量無關(guān),，CoV誘導(dǎo)的ALI / ARDS涉及潛在的放大機(jī)制。 如果在COVID-19中也存在類似的病理情況,，則通過靶向該過程中的幾個(gè)關(guān)鍵步驟來減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴,，可能會(huì)帶來更好的結(jié)果。

由于褪黑素具有抗炎,，抗氧化和增強(qiáng)免疫功能,，因此具有間接的抗病毒作用。有些情況下,，褪黑素可抑制病毒感染的特征,。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)被病毒（例如腦炎）感染的小鼠中，褪黑素的使用可減少病毒血癥,、減少癱瘓和死亡以及減少病毒載量,。在以往的呼吸道合胞病毒模型中，褪黑素可減輕急性肺氧化損傷,、減少促炎性細(xì)胞因子的釋放和炎性細(xì)胞的募集,。褪黑素的抗炎、抗氧化,、免疫增強(qiáng)作用支持其潛在的抑制COVID-19感染,。

圖1、COVID-19的發(fā)病機(jī)制及褪黑素的潛在輔助作用,。假設(shè)肺部感染了SARS-CoV-2,，免疫反應(yīng)受到抑制，炎癥增加和持續(xù)的過度氧化應(yīng)激,，這導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的激活,。隨后可能發(fā)生ALI/ARDS，并伴有一系列并發(fā)癥,，其結(jié)果因疾病的嚴(yán)重程度而異,。褪黑素可能在免疫系統(tǒng)、炎癥和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)中發(fā)揮輔助藥物作用,，為ALI/ARDS及相關(guān)并發(fā)癥的治療提供支持,。ALI:急性肺損傷；ARDS:急性呼吸窘迫綜合征,。

褪黑素與抗炎：褪黑素通過多種途徑發(fā)揮抗炎作用,。在膿毒癥誘導(dǎo)的ALI中,，適當(dāng)調(diào)節(jié)SIRT1可減輕肺損傷和炎癥，應(yīng)用褪黑素可能有助于減輕肺損傷和炎癥,。核因子kappa-B（NF-κB）作為ALI的炎癥介質(zhì),，與炎癥反應(yīng)和氧化反應(yīng)密切相關(guān)。褪黑素的抗炎作用涉及抑制ARDS中的NF-κB活化,。據(jù)報(bào)道褪黑素下調(diào)T細(xì)胞和肺組織NF-κB的活化,。NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）的刺激對于保護(hù)肺免受傷害至關(guān)重要。 在相關(guān)研究中,，褪黑素誘導(dǎo)Nrf2的上調(diào),，對肝保護(hù)，心臟保護(hù)等具有治療作用,。Nrf2是否參與CoV誘導(dǎo)的ALI尚不清楚,，但SIRT1、NF-κB和Nrf2的密切相互作用表明它們參與了CoV誘導(dǎo)的ALI/ARDS,。因此,，數(shù)據(jù)支持褪黑素潛在的抗炎作用。炎癥通常與細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生有關(guān),，而褪黑素則導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的減少,。TNF-α，IL-1β,，IL-6和IL-8,，以及抗炎細(xì)胞因子IL-10的水平升高。然而,，當(dāng)褪黑素在高劑量或在抑制免疫條件下使用時(shí),，可能會(huì)引起促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-2,、IL-6,、IL-12、TNF-α和IFN-γ的增加,，這可能會(huì)引起人們對其潛在促炎作用的一些擔(dān)憂,。相反，在ALI感染模型中,，褪黑素具有抗炎和保護(hù)作用,。

褪黑素與抗氧化

褪黑素的抗氧化作用通過上調(diào)抗氧化酶（如超氧化物歧化酶）和下調(diào)促氧化酶（如一氧化氮合酶）協(xié)同其抗炎作用，還可能直接與自由基相互作用,，發(fā)揮自由基清除劑的作用,。病毒感染及其復(fù)制不斷產(chǎn)生氧化產(chǎn)物。在SARS誘導(dǎo)的ALI模型中,，氧化型低密度脂蛋白通過Toll樣受體4（TLR4）/NF-kB信號產(chǎn)生過量IL-6肺泡巨噬細(xì)胞而激活先天性免疫反應(yīng),，從而導(dǎo)致ALI,。TLR4是先天免疫系統(tǒng)的受體,，也是褪黑素的治療靶標(biāo),。在腦缺血，胃炎和牙周炎疾病模型中,，褪黑素已通過TLR4信號傳導(dǎo)證明了抗炎作用,。褪黑素的抗氧化作用已在輻射，敗血癥和缺血再灌注引起的ALI中得到證實(shí),。在ALI/ARDS患者中,，尤其是在病情進(jìn)展和重癥監(jiān)護(hù)病房治療的患者中，嚴(yán)重的炎癥,、低氧血癥和高氧濃度的機(jī)械通氣不可避免地增加了局部和系統(tǒng)的氧化劑生成,。因此，我們推測過度氧化也可能與COVID-19有關(guān),。因此,，應(yīng)用褪黑素可能有助于控制冠狀病毒感染者的炎癥和氧化。

褪黑素與免疫調(diào)節(jié)：

吸入病毒并感染呼吸道上皮細(xì)胞后,，樹突狀細(xì)胞吞噬病毒并將抗原呈遞給T細(xì)胞,。 通過殺死感染的上皮細(xì)胞來發(fā)揮效應(yīng)T細(xì)胞的功能，并且細(xì)胞毒性CD8 + T細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生并釋放促炎細(xì)胞因子,，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,。病原體（CoV）和細(xì)胞凋亡都會(huì)觸發(fā)和增強(qiáng)免疫反應(yīng)。細(xì)胞因子產(chǎn)生的加劇,、免疫細(xì)胞的過度募集和不可控制的上皮損傷,，對感染相關(guān)的ALI/ARDS形成惡性循環(huán)。COVID-19的臨床特征提示外周血中性粒細(xì)胞,、淋巴細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞水平降低,。褪黑素通過改善骨髓和其他組織中自然殺傷細(xì)胞，T和B淋巴細(xì)胞,，粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的增殖和成熟,，對免疫系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，并直接增強(qiáng)免疫反應(yīng),。在巨噬細(xì)胞中,，應(yīng)用褪黑素后抗原呈遞也增加，其中檢測到補(bǔ)體受體3,，MHC I類和II類以及CD4抗原的上調(diào),。

NOD樣受體3（NLRP3）炎性小體是肺部感染過程中先天免疫反應(yīng)的一部分。 包括病毒在內(nèi)的病原體（尚未測試CoV）會(huì)觸發(fā)NLRP3激活,，從而加劇炎癥,。NLRP3在肺中的保護(hù)和損傷作用可能是平衡的,。因此，在小鼠實(shí)驗(yàn)中,，在感染早期抑制NLRP3可增加死亡率,，而在感染高峰抑制NLRP3可起到保護(hù)作用。當(dāng)炎癥最嚴(yán)重時(shí),，支持在ALI / ARDS中使用褪黑素,。 炎性小體NLRP3與感染引起的肺部疾病相關(guān)，包括甲型流感病毒,，合胞體病毒和細(xì)菌,。褪黑素調(diào)節(jié)NLRP3的功效已在放射線誘發(fā)的肺損傷，過敏性氣道炎癥以及氧氣誘發(fā)的ALI和LPS誘發(fā)的ALI模型中得到證實(shí),，褪黑素通過抑制NLRP3的炎癥反應(yīng),，減少了肺內(nèi)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的浸潤。

結(jié)論：在感染和相關(guān)并發(fā)癥引起的呼吸系統(tǒng)疾病模型中反復(fù)證明了褪黑素作為輔助治療用于COVID-19的抗炎,，抗氧化,，免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的可能有益作用。褪黑素具有很高的安全性,。盡管尚不清楚褪黑素在COVID-19患者中應(yīng)用的直接證據(jù),，但在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和人類研究中均已連續(xù)證明了其功效和安全性，可預(yù)測其對COVID-19患者是非常有益的,。