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梳理免疫治療毒性管理難點(diǎn),，關(guān)注毒性機(jī)制和臨床研究 2011年至2018年間,，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）注冊臨床試驗(yàn)的廣泛開展，獲批藥物數(shù)量的快速增長,，真實(shí)世界中ICIs的使用率和有效率不斷提高,，適用范圍也不斷擴(kuò)大,，臨床醫(yī)生除了需要考慮ICIs的適應(yīng)證，做到規(guī)范用藥,，免疫治療不良反應(yīng)（irAE）管理也是一個重要的領(lǐng)域,。從2018年開始，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）,、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）,、腫瘤免疫治療學(xué)會（SITC）、美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）,、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）均發(fā)布了irAE管理的指南或建議,。但在臨床實(shí)踐中，仍存在一些免疫相關(guān)毒性管理的難點(diǎn),。2022年11月6日,，在第25屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2022年CSCO學(xué)術(shù)年會免疫專場上，來自山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心的王俊教授就《免疫治療毒性管理難點(diǎn)》這一話題做了學(xué)術(shù)報告,，我們一起來學(xué)習(xí)吧,！irAE可預(yù)測、預(yù)防了,！可能與這些因素有關(guān) 王俊教授介紹,，從回顧性臨床研究中研究者發(fā)現(xiàn)了一些可用于預(yù)測irAE的臨床變量，如性別,、自身免疫性疾病史,、PD-1單抗種類，但這些臨床變量預(yù)測效果并沒有在前瞻性臨床研究中得到證實(shí),。預(yù)測irAE的血清標(biāo)志物包括中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值,，預(yù)測irAE的免疫反應(yīng)因子包括TCR多樣性，CD8 T細(xì)胞數(shù)量等,，新發(fā)現(xiàn)的irAE預(yù)測分子包括LCP1和ADPGK等,。此外，腸道微生物也可用于irAE的預(yù)測,，研究顯示,，接受免疫治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，乳酸桿菌和拉烏爾菌富集與無嚴(yán)重irAE存在正相關(guān)性,。
對于irAE的預(yù)防,，CSCO指南提出了特殊人群篩查的策略,。其中,，要特別警惕胸腺瘤患者。臨床試驗(yàn)顯示,，使用免疫治療的胸腺瘤患者,，3級以上irAE發(fā)生率為71%,。今年CSCO《免疫檢查點(diǎn)抑制劑特殊人群應(yīng)用專家共識》也就特殊人群應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑提出了相關(guān)建議。irAE的診斷是排他性診斷,，需要與類似疾病做鑒別診斷。肺部免疫相關(guān)毒性反應(yīng)需與肺部感染,、放射性肺炎鑒別,。與肺部感染鑒別時，可做肺泡灌洗,，對肺泡灌洗液做NGS檢測,，來尋找感染病原體，排除肺部感染,。
與放射性肺炎鑒別時,，可結(jié)合特征影像學(xué)表現(xiàn)，放射性肺炎表現(xiàn)為放射區(qū)域的較銳利的炎性改變,，而免疫性肺炎常常累及兩側(cè)肺野和多個肺葉,。免疫相關(guān)性肝損傷的診斷主要以排除性診斷為主，需要排除：其中,，膽汁淤積型/混合型肝毒性患者診斷難度大，可以采用活體組織檢查的方式來明確診斷,。重癥及難治性irAE管理,，解答你的疑惑點(diǎn)！ - 危重型皮疹定義為大皰性皮炎,、Stevens-Johnson綜合征（SJS）/中毒性表皮壞死松解癥（SJS/TEN）和伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（DRESS）,，多為3-4級的毒性反應(yīng)，并可同時出現(xiàn),。
- 對于這樣的患者,，可以采用大劑量激素治療，達(dá)普松和煙酰胺可以作為激素替代藥物,。
- 急性期嚴(yán)重銀屑病,，可以考慮英夫利昔單抗、IL-1阻斷劑、IL-17,、IL-23和IL-12單抗,，合并關(guān)節(jié)痛時考慮使用激素。
血液毒性主要表現(xiàn)為再生障礙性貧血和免疫性血小板減少癥,，對于這部分病人，應(yīng)加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素,、血小板生成素受體激動劑,、免疫球蛋白的應(yīng)用。此外,，應(yīng)注意嚴(yán)重血液學(xué)毒性問題和延遲性血液學(xué)毒性問題,。王俊教授提出,，應(yīng)對irAE時，選擇糖皮質(zhì)激素的使用時機(jī),、劑量,、持續(xù)時間、合并用藥是難點(diǎn),。研究表明,，在irAE出現(xiàn)的5天之內(nèi)，使用激素會有更好的效果,，但是激素使用可能弱化免疫治療療效,，增加病人出現(xiàn)獲得性感染或者其他并發(fā)癥的風(fēng)險。所以,，仍然建議盡量晚用,、少用、延遲使用激素,。對于激素抵抗的患者,，可以聯(lián)合使用細(xì)胞因子單抗、丙種球蛋白,、血漿置換,、免疫抑制劑如麥考酚酯等進(jìn)行治療。王俊教授提出,，不同臟器發(fā)生irAE的機(jī)制不同，即使是同一個體,，不同受累器官的組織病理學(xué)表型也可能有差異,。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)irAE可分為淋巴細(xì)胞浸潤,、抗體介導(dǎo)型（如anti-Hu相關(guān)性腦炎）和無菌性炎癥。皮膚相關(guān)不良反應(yīng)中,，斑狀丘疹淋巴浸潤豐富,，苔蘚樣/牛皮蘚表現(xiàn)出混合浸潤的特點(diǎn),，而大皰性反應(yīng)是由抗體介導(dǎo)的,。免疫相關(guān)腎炎或肌肉骨骼系統(tǒng)不良事件可能由淋巴細(xì)胞驅(qū)動、補(bǔ)體介導(dǎo),、抗體介導(dǎo)或無菌性炎癥引起,。因此，需要對irAE作用機(jī)制做更加深入的研究,，并對毒性干預(yù)措施做探索性研究,。1.irAE預(yù)測和預(yù)防需要綜合臨床因素，結(jié)合指南和共識來進(jìn)行,；2.irAE鑒別需要密切隨訪,，進(jìn)行排他性診斷，必要時活檢,；3.重癥和難治irAE治療需要多學(xué)科綜合快速反應(yīng)和處理,；4.免疫抑制劑的應(yīng)用需要使用不同機(jī)制的藥物聯(lián)合、早期應(yīng)用,；5.irAE的臨床研究可以進(jìn)行大數(shù)據(jù)研究,、毒性預(yù)測研究、毒性機(jī)制研究,、前瞻性干預(yù)性研究,。
主任醫(yī)師，博士,，碩士研究生導(dǎo)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）理事 CSCO免疫治療專家委員會副主任委員兼秘書長 CSCO患者教育專家委員會副主任委員 CSCO非小細(xì)胞肺癌專家委員會委員 美國德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心訪問學(xué)者 國家自然科學(xué)基金通訊評審專家 CSCO《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》 《免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》執(zhí)筆人 《腫瘤免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)患者教育手冊》副主編 本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道
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