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北京時(shí)間2022年10月25日晚23時(shí)，南京醫(yī)科大學(xué)胡剛團(tuán)隊(duì)在Cell Reports雜志上發(fā)表了題為“Microglial NLRP3 inflammasome activates neurotoxic astrocytes in depression-like mice”的研究論文,。 該論文聚焦于NLRP3炎癥小體,，通過構(gòu)建慢性溫和應(yīng)激抑郁小鼠模型發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞上的NLRP3炎癥小體，而非星形膠質(zhì)細(xì)胞上的NLRP3炎癥小體通過誘導(dǎo)A1型神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞活化及其神經(jīng)毒性作用的發(fā)揮,，促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展,。
抑郁癥以情緒低落、快感缺失為主要臨床表現(xiàn),，是一種普遍的慢性精神障礙性疾病,，病因不明確，病情反復(fù),，常導(dǎo)致自殘,、自殺行為。世界范圍內(nèi),，抑郁癥的發(fā)病率呈逐年增長態(tài)勢(shì),，預(yù)計(jì)到2030年將成為全球疾病負(fù)擔(dān)的首要因素。 星形膠質(zhì)細(xì)胞 (Astrocyte, AS) 作為中樞神經(jīng)系統(tǒng) (Central nervous system, CNS) 內(nèi)數(shù)量最多的一類細(xì)胞,，在抑郁癥發(fā)病過程中至關(guān)重要,。AS通過形成反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞 (Reactive astrocyte, RAS)，以應(yīng)對(duì)CNS的各種損傷,，這已經(jīng)成為CNS結(jié)構(gòu)病變的病理標(biāo)志,。RAS可向A1和A2兩種不同的表型極化，A1型RAS可分泌促炎性細(xì)胞因子,，加劇神經(jīng)炎癥反應(yīng)并且具有神經(jīng)毒性作用,；A2型RAS可分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有神經(jīng)保護(hù)性。 其中,，A1型RAS與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān),，包括帕金森病、阿爾茨海默病和脊髓側(cè)索硬化癥等,。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3 (Nucleotide binding oligomerization domain-like receptor family pyrin domain protein 3, NLRP3) 炎癥小體通路作為機(jī)體固有天然免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,，是介導(dǎo)促炎因子白細(xì)胞介素-1β (Interleukin-1β, IL-1β) 和白細(xì)胞介素-18 (IL-18) 成熟分泌來促進(jìn)神經(jīng)炎癥的主要途徑，也是抑郁癥潛在的治療靶點(diǎn),。但迄今為止,，對(duì)于RAS和NLRP3炎癥小體是如何參與抑郁癥發(fā)生的過程仍然不清楚，極大限制了對(duì)于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究,。 在最新這篇論文中,，研究團(tuán)隊(duì)首先制備不同時(shí)程周期（2、4,、6周）的慢性溫和應(yīng)激 (Chronic mild stress, CMS) 抑郁癥動(dòng)物模型,，發(fā)現(xiàn)在早期模型（2周）小鼠海馬區(qū)A1型RAS標(biāo)記物的表達(dá)顯著上調(diào)并持續(xù)整個(gè)模型階段,，且A1型RAS的激活先于模型后期（4-6周）小鼠的抑郁樣行為和海馬區(qū)神經(jīng)元突觸損傷,，提示A1型RAS在抑郁癥病理進(jìn)程中可能發(fā)揮著重要的作用。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)整體敲除NLRP3基因和特異性敲除小膠質(zhì)細(xì)胞上的NLRP3基因能改善CMS模型小鼠抑郁樣行為,、抑制海馬區(qū)A1型RAS活化及其神經(jīng)毒性作用,。而特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞上的NLRP3基因則沒有作用。 接下來,，研究團(tuán)隊(duì)利用基因敲除和藥理學(xué)手段抑制小膠質(zhì)細(xì)胞上的NLRP3基因表達(dá)或NLRP3炎癥小體的組裝過程,，發(fā)現(xiàn)二者均可以抑制體外實(shí)驗(yàn)中A1型RAS活化及其神經(jīng)毒性損傷功能。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3炎癥小體激活A(yù)1型RAS的作用與其促進(jìn)A1型RAS活化誘導(dǎo)劑（腫瘤壞死因子-α （Tumour necrosis factor-α,，TNF-α）,、白介素-1-α（IL-1-α）、補(bǔ)體-1q （Complement-1q, C1q）釋放有關(guān),，進(jìn)一步明確小膠質(zhì)細(xì)胞上NLRP3炎癥小體在調(diào)節(jié)抑郁癥中A1型RAS活化及神經(jīng)毒性功能的重要作用,。 最后，研究人員發(fā)現(xiàn)CMS模型中小膠質(zhì)細(xì)胞上的NF-κB和Caspase-1顯著激活,，通過藥理學(xué)抑制和基因敲除方法抑制小膠質(zhì)細(xì)胞上的NF-κB入核或Caspase-1基因表達(dá),，發(fā)現(xiàn)NF-κB通路介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞上的NLRP3炎癥小體的激活，并通過其下游Caspase-1通路,，促進(jìn)A1型RAS活化誘導(dǎo)劑分泌,，進(jìn)而誘導(dǎo)A1型RAS活化及其神經(jīng)毒性功能的發(fā)揮。 綜上所述,，該研究首次揭示抑郁樣小鼠中A1型神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)新的神經(jīng)毒性功能及其調(diào)節(jié)機(jī)制,，闡明小膠質(zhì)細(xì)胞上的NLRP3炎癥小體在CMS模型中A1型神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)持續(xù)性活化的過程中起著不可或缺的作用。為靶向小膠質(zhì)細(xì)胞上的NLRP3炎癥小體和A1型神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)治療抑郁癥提供了理論依據(jù)。
圖：小膠質(zhì)細(xì)胞上的NLRP3炎癥小體在慢性應(yīng)激環(huán)境中介導(dǎo)A1型神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞活化及其神經(jīng)毒性功能的發(fā)揮 南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的胡剛教授為該項(xiàng)工作的通訊作者,，南京中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院·整合醫(yī)學(xué)學(xué)院的李杉杉博士和南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的方吟荃副教授為共同第一作者,。該項(xiàng)工作得到了基金委和科技部重點(diǎn)項(xiàng)目、重大專項(xiàng)等資助,。 相關(guān)論文信息： https:///10.1016/j.celrep.2022.111532 |
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