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鳳凰網(wǎng)原創(chuàng) 吸入式疫苗的原理是什么,？和注射疫苗相比,，效果與安全性如何？什么人不適合接種,？鳳凰網(wǎng)《腫瘤情報局》科學(xué)解讀,。 1. 截止11月5日，全國已有上海,、無錫,、烏魯木齊等15個地市開始接種吸入式疫苗加強針。該款吸入式疫苗針對Omicron變異株的中和抗體水平,，是滅活疫苗同源加強的14倍,，重組蛋白疫苗序貫加強的6倍，保護力可維持6個月,。流行病學(xué)家曾光認為,，吸入式疫苗因直接在上呼吸道產(chǎn)生抗體,，霧化吸入減少80%的病毒量，使得新冠病毒在呼吸道很難生存,。據(jù)使用過這款疫苗的網(wǎng)友披露，這種疫苗不用打針,，像吸奶茶一樣,，味道有點甜。 2.霧化吸入疫苗可誘導(dǎo)黏膜免疫,、細胞免疫和體液免疫三重保護,，疫苗直接進入呼吸道，可以更好地抵御流感,、新冠等呼吸道傳播病毒的感染,。去年九月康希諾公布的臨床試驗結(jié)果顯示，康希諾霧化吸入疫苗安全性良好,，最常見的不良反應(yīng)有疲勞,、發(fā)熱和口干等。整體來說,，相較于加強接種使用滅活疫苗,，使用康希諾霧化吸入疫苗更有優(yōu)勢。 3. 現(xiàn)在只有全程接種過滅活（即接種過兩針滅活疫苗或一針腺病毒載體疫苗）或康希諾肌注式6個月以上的18歲以上人群可以接種吸入式疫苗,。已經(jīng)接種過三針滅活或者兩針康希諾肌注式疫苗者,、未滿18歲的兒童和青少年、之前從未接種過新冠疫苗的人,，都不能接種吸入式疫苗,。目前公布的只有動物實驗的黏膜免疫數(shù)據(jù)，期待早日看到相關(guān)的人體臨床試驗數(shù)據(jù),。作者｜莊時利和 鳳凰網(wǎng)《腫瘤情報局》特約專家 繼上海于10月26日開啟康希諾吸入式新冠疫苗大規(guī)模加強免疫接種后,，江蘇省13個城市也宣布開展吸入用疫苗的部署工作,。其中，無錫,、淮安和揚州,、蘇州率先開放吸入式疫苗的預(yù)約和接種工作。而在新疆,，吸入式疫苗也開始作為第四針接種,。在10月21日的烏魯木齊市新冠肺炎疫情防控工作新聞發(fā)布會上，主任醫(yī)師陳小兵通報了應(yīng)急免疫疫苗第四針吸入式疫苗接種的健康提示,。截止11月5日,，全國已有15個地市開始接種吸入式疫苗加強針,。這款由康希諾生物研發(fā)的吸入用重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）也是全球首款吸入用新冠疫苗。今年9月經(jīng)國家藥監(jiān)局組織論證同意作為加強針納入緊急使用,，但未獲得海外國家的緊急使用批準(zhǔn),。根據(jù)康希諾官方數(shù)據(jù)，吸入用新冠疫苗是國內(nèi)目前唯一得到世界衛(wèi)生組織認可的第三代創(chuàng)新技術(shù)路線新冠疫苗,，其與公司的“一針苗”所使用的疫苗配方完全相同,，是在不改變疫苗成分的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新給藥方式,，將疫苗霧化成微小液滴(振動篩孔技術(shù)由Aerogen提供),，通過“口腔吸入呼吸道”的方式接種。該款吸入式疫苗顯示,，針對Omicron變異株的中和抗體水平,，是滅活疫苗同源加強的14倍，重組蛋白疫苗序貫加強的6倍,，保護力可維持6個月,。不過，目前還沒有針對吸入式疫苗對于全球流行的奧密克戎BA.4和BA.5變異株的中和作用進行研究,。據(jù)使用過這款疫苗的網(wǎng)友披露,，這種疫苗不用打針，像吸奶茶一樣,，味道有點甜,。日前，流行病學(xué)家曾光在接受采訪時認為,，吸入式疫苗因直接在上呼吸道產(chǎn)生抗體,，霧化吸入減少80%的病毒量，使得新冠病毒在呼吸道很難生存,，因較少副作用及管理過程較為簡單,，預(yù)計會在國內(nèi)多地得到大規(guī)模應(yīng)用。曾光的表態(tài),，也再度引發(fā)人們對于這款疫苗的關(guān)注,。但更值得關(guān)注的是，吸入式疫苗目前公布的只有動物實驗的黏膜免疫數(shù)據(jù)（小鼠和食蟹猴）,，沒有看到這個指標(biāo)相關(guān)的人體臨床試驗數(shù)據(jù),。吸入式疫苗的效果與安全性如何？原理是什么,？最常見的副作用有哪些,？什么人不適合接種？
無論是科興,、國藥還是智飛,，與目前已經(jīng)緊急獲批的這些肌注式新冠疫苗相比，康希諾的霧化吸入疫苗顧名思義在接種形式上有著很大不同,。另外一點顯著區(qū)別是,，它能誘導(dǎo)強大的黏膜免疫。雖然傳統(tǒng)的肌注式疫苗也可以誘導(dǎo)出高水平的IgG抗體,，但是這些抗體主要在下呼吸道和血液循環(huán)中,，在上呼吸道（比如鼻黏膜）提供的保護遠不如lgA抗體。霧化吸入疫苗可誘導(dǎo)黏膜免疫,、細胞免疫和體液免疫三重保護，由于接種后疫苗直接進入呼吸道,，其誘導(dǎo)的lgA分布于鼻腔,、咽喉、肺部等位置的黏膜,，可以更好地抵御流感,、新冠等呼吸道傳播病毒的感染。此外,，呼吸道定植T細胞也是黏膜免疫的重要組成部分,，可以產(chǎn)生細胞因子并主動清除呼吸道被病毒感染的細胞。
實際上,，有兩種形式，一種是鼻噴式,，一種是（霧化）吸入式,。那么究竟應(yīng)該選擇哪一種呢？動物實驗結(jié)果告訴了我們答案,。在小鼠中,，單次免疫后10周肺洗液，無論是真病毒中和抗體和假病毒中和抗體水平,，黏膜免疫組都高于肌注組,。雖然兩個組在小鼠肺洗液中均檢測到了抗S蛋白特異性的IgG抗體，但抗S蛋白特異性的IgA抗體僅在黏膜免疫組中檢出,。也就是說,，肌注的上呼吸道可能缺乏足夠的IgA保護，更容易出現(xiàn)感染,。而在食蟹猴中,，吸入僅使用鼻噴1/4的劑量，但在2劑免疫后,，霧化吸入組產(chǎn)生了約10倍于鼻噴組的抗體水平,。接種3天后肺洗液中檢測IgA 抗體水平,，吸入組顯著高于鼻噴組。因此,，在人體臨床實驗上,，康希諾選擇了霧化吸入的接種方式
康希諾吸入式疫苗和肌注式一樣,，都是腺病毒載體疫苗,，用的是5型腺病毒載體（Ad5），搭載新冠病毒S蛋白的全長基因,。去年九月份,，康希諾公布了全球首個滅活+霧化吸入式腺病毒載體疫苗臨床試驗結(jié)果。這次的臨床試驗,，名為「霧化吸入異源序貫」,，一共招募了420名志愿者，他們在3~9月前已經(jīng)完成兩劑滅活疫苗的接種,。所以區(qū)別就是第三針接種的是原有的滅活，還是新的腺病毒載體疫苗,。根據(jù)會上報告的初步結(jié)果顯示：康希諾霧化吸入疫苗用于異源序貫接種時,，安全性和免疫原性良好。安全性方面,，最常見的不良反應(yīng)有疲勞,、發(fā)熱和口干等。
▎圖/據(jù)介紹,，其接種過程主要包括霧化和吸入兩部分,。疫苗液通過霧化設(shè)備被霧化成細小的顆粒注入霧化杯，隨后受種者需要在15秒內(nèi)口含深吸完成接種,，并憋氣至少五秒,。因此，接種點需配備霧化設(shè)備及耗材,。免疫原性方面,，以0.1 或0.2ml 霧化吸入劑量序貫接種后均可誘導(dǎo)高水平的S-RBD IgG抗體和T細胞反應(yīng)。在接種后第21天,，無論是哪個劑量的霧化吸入組,，其IgG水平都遠高于第三針打肌注滅活疫苗，兩者的IgG滴度（4624 & 6175）分別是滅活第三針后（670）的7~9倍,。在不同變異體的研究當(dāng)中,，霧化吸入序貫可獲得針對原型株、Alpha,、Beta,、Gamma,、Delta株的高效中和抗體。研究人員同時檢測了接種后的細胞免疫應(yīng)答,，在序貫接種后均可誘導(dǎo)較強的細胞免疫,，加強接種用霧化吸入比滅活疫苗更有優(yōu)勢，前者的幾個關(guān)鍵的細胞免疫應(yīng)答（IFN-γ,、IL-2,、IL-13）比后者高得多。實際上,，這不完全是霧化吸入的優(yōu)勢,，更多是腺病毒載體疫苗本身的優(yōu)勢。由于腺病毒載體疫苗更接近自然感染,，有胞內(nèi)過程,，因此誘導(dǎo)的細胞免疫會通常比沒有胞內(nèi)過程的滅活疫苗強大很多。整體來說,，相較于加強接種使用滅活疫苗來說，使用康希諾霧化吸入疫苗進行異源序貫接種更有優(yōu)勢,。此外,，根據(jù)研究人員另外一項已經(jīng)發(fā)在medrxiv（醫(yī)學(xué)類論文預(yù)印本系統(tǒng)）上的預(yù)印本論文，在使用康希諾肌注疫苗進行異源序貫接種時,，同樣展現(xiàn)出和霧化吸入相似的效果,。結(jié)果表明，接種第二劑滅活疫苗3~6個月后,，使用腺病毒載體疫苗加強產(chǎn)生的中和水平比使用滅活疫苗高了6倍左右,。總體來說，三針的中和抗體水平優(yōu)于兩針,，Th1反應(yīng)（檢測IFN-γ）更強,，滅活+腺病毒載體的異源接種的這兩個指標(biāo)也優(yōu)于純滅活的同源接種。而今年,，吸入式疫苗針對Omicron變異體的研究結(jié)果也發(fā)表在預(yù)印本網(wǎng)站medrxiv上了,。研究人員招募了904名已接種兩針滅活疫苗的志愿者，對比了第三針使用康希諾肌注式,、吸入式,、智飛重組蛋白疫苗或滅活疫苗的中和水平。研究結(jié)果表明,，接種完加強針28天后的中和抗體水平（數(shù)字越高,，中和水平越強）：研究結(jié)果表明，使用吸入式的加強效果更好,。但是需要注意的一點是,，這是一項預(yù)印本研究,，尚未通過同行審議。
現(xiàn)在獲批的是「全程接種過滅活（國藥北京,、科興和國藥武漢）或者康希諾肌注式6個月以上的18歲以上人群」。這里大家需要注意的是,，「全程接種」=兩針滅活疫苗或一針腺病毒載體疫苗,，三針叫「加強免疫接種」。
-已經(jīng)接種過三針滅活或者兩針康希諾肌注式疫苗者,；并且目前我們也尚未看到三針滅活后序貫吸入式的數(shù)據(jù),。
為何目前僅有動物實驗的黏膜免疫數(shù)據(jù)真實的人體臨床試驗數(shù)據(jù)何時公布,？雖然如上面說的，康希諾吸入式疫苗的最大優(yōu)勢之一是黏膜免疫,，但是我們確實沒有看到這個指標(biāo)相關(guān)的人體臨床試驗數(shù)據(jù),。目前公布的只有動物實驗的黏膜免疫數(shù)據(jù)（小鼠和食蟹猴）。黏膜免疫一直是個比較難以測量的數(shù)據(jù),，不像循環(huán)抗體直接抽個血就完事了,。順便提一下，牛津疫苗鼻噴版本的 I 期臨床數(shù)據(jù)前兩周也發(fā)表了（DOI：10.1016/j.ebiom.2022.104298）,，結(jié)果馬馬虎虎,，雖然安全性良好，但只在少數(shù)志愿者身上檢測到抗原特異性的黏膜抗體反應(yīng),，16周的隨訪中42人有7人感染了,。雖然都是腺病毒載體疫苗，牛津這個結(jié)果也不能推導(dǎo)到康希諾吸入式疫苗上面,。首先康希諾用的是Ad5,，牛津用的是黑猩猩腺病毒，前者對人體的適應(yīng)性更好,；其次康希諾是霧化吸入,，牛津是鼻噴?？迪ＶZ在動物實驗時測試過兩種方式,，霧化吸入組的黏膜免疫抗體水平顯著高于鼻噴組，所以最后選擇了霧化吸入進入臨床試驗階段,。但還是希望能早日看到康希諾吸入式疫苗有更多的人體黏膜免疫數(shù)據(jù),，包括抗體水平高低和存續(xù)時間等，另外還有三針疫苗基礎(chǔ)上使用康希諾吸入式的相關(guān)數(shù)據(jù)。總而言之,，面對Omicron現(xiàn)有疫苗（比如原始毒株滅活疫苗）的加強效力較弱,，現(xiàn)在能有新疫苗出來，對于我們的疫情防控終歸是一件好事,。
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