中重度顱腦損傷患者藥物預防時機與靜脈血栓栓塞的相關性：一項回顧性隊列研究

Ref：35651893

     創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）患者發(fā)生靜脈血栓栓塞（VTE）的風險增加,，包括肺栓塞（PE）和深靜脈血栓（DVT）。這是由于多種因素造成的,，包括相關損傷,，如下肢骨折、缺乏活動性和存在高凝狀態(tài),，與TBI介導的組織因子從大腦中釋放有關,，后者激活了凝血的外部途徑。如果提供VTE預防,，則VTE發(fā)生率在5%至10%之間,，如果不進行預防，則在11%至30%之間,。腦創(chuàng)傷基金會指南建議,，在有III級支持證據(jù)的嚴重TBI中,，使用普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）進行機械和藥物預防相結合。機械預防被廣泛使用,，因為它與較低的出血風險相關,，并且易于使用。盡管藥物預防被認為對預防VTE更有效,，但由于擔心顱內(nèi)出血風險增加,，在這些患者中使用藥物的時間通常推遲到72小時以上。然而,，VTE可在TBI后早期發(fā)生。對603名中重度TBI患者進行的一項研究發(fā)現(xiàn),，每兩周進行一次下肢超聲篩查,，診斷為DVT的中位時間為6天（四分位間距，2-11）,，診斷為PE的中位為6.5天（四分位間距,，2-16.5）。目前關于TBI患者開始藥物性VTE預防時機的證據(jù)有限且有爭議,。2013年的一項系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn),，沒有足夠的證據(jù)來評價藥物預防DVT的有效性，因為納入的研究顯示了相互矛盾的結果,。2015年的一項研究發(fā)現(xiàn),，在第1-3天開始化學預防時，DVT的發(fā)生率為2.6%,，在第4天或第5天開始時為2.2%,，第8天開始時則為14.1%，當?shù)惋L險患者在受傷后48小時內(nèi)未出現(xiàn)顱內(nèi)出血擴大時,，這是合理的,；當?shù)惋L險病人在受傷后48h內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)出血擴張時，這在第3天后是可接受的,。最近對2468名TBI患者進行的一項大型回顧性研究發(fā)現(xiàn),，經(jīng)調整的多變量logistic回歸分析，早期（<72小時）預防與晚期預防與較低的VTE相關,。目前的腦創(chuàng)傷基金會指南并未規(guī)定最佳的藥物預防時機,，但建議在腦損傷穩(wěn)定且益處大于出血風險時使用。另一方面,，神經(jīng)危重癥護理協(xié)會建議在TBI和顱內(nèi)出血患者出現(xiàn)后24-48小時內(nèi)開始使用LMWH或UFH預防VTE,。這導致TBI患者預防VTE的臨床實踐存在差異。住院期間的VTE是一種可預防的不良事件,。它與成本,、發(fā)病率和死亡率的增加有關,。關于TBI患者藥物預防時機的重要性的數(shù)據(jù)相對較少。本研究的主要目的是確定中度至重度TBI患者VTE藥物預防時機與VTE事件的相關性,。

研究設計,、患者和設置

    這是一項回顧性隊列研究，在沙特阿拉伯利雅得國王阿卜杜勒阿齊茲醫(yī)療城（King Abdulaziz Medical City）的成人重癥監(jiān)護室（ICU）,、1000張床位的三級護理和一級創(chuàng)傷中心進行,。這些單位配備了現(xiàn)場顧問、主任醫(yī)師或研究員,，以及每周7天,、每天24小時的輪換居民。研究對象為2016年2月1日至2019年12月31日期間收治的中度至重度TBI患者,。根據(jù)最佳復蘇后插管前格拉斯哥昏迷量表（GCS）定義頭部損傷嚴重程度,。重度TBI被定義為GCS＜9，中度TBI被界定為GCS為9–12,。我們排除了年齡＜14歲,、入院前6個月內(nèi)發(fā)生VTE、在ICU入院期間因VTE以外的原因使用全身抗凝治療或從其他醫(yī)院轉院的患者,。重型顱腦損傷患者通常采用標準化的基于證據(jù)的頭部損傷方案進行治療,。在ICU入院時通常采用氣壓加壓裝置進行機械預防。藥物預防VTE的時間通常由ICU團隊在與創(chuàng)傷和神經(jīng)外科團隊討論后決定,。這項研究由國民警衛(wèi)隊衛(wèi)生事務部機構審查委員會批準,。

數(shù)據(jù)收集

    收集的數(shù)據(jù)包括人口統(tǒng)計學、合并癥,、急性生理學和慢性健康評估（APACHE）II和入院時的損傷指數(shù)量表,、入院GCS、基于計算機斷層掃描（CT）結果的TBI描述,、其他損傷的詳細信息,、活動性出血的存在、有創(chuàng)機械通氣的使用,、中心靜脈導管和血管加壓劑,、，TBI管理,，包括開顱術,、顱內(nèi)壓監(jiān)測、醫(yī)院頭部損傷方案以及VTE預防的詳細信息（類型和時間）,。主要結果是住院期間發(fā)生VTE,。VTE的診斷基于治療團隊的臨床懷疑。其他研究結果包括氣管造口術,、ICU和住院時間,、出院,、ICU與住院死亡率以及醫(yī)院幸存者的GCS出院。

統(tǒng)計分析

    使用SPSS版本15（SPSS Inc.,，芝加哥,，伊利諾伊州，美國）進行統(tǒng)計分析,。頻率和百分比用于描述分類變量,，而均值和標準差或具有第一和第三四分位數(shù)的中位數(shù)用于描述連續(xù)變量?？ǚ綑z驗或Fisher精確檢驗用于比較發(fā)生VTE的患者和未發(fā)生VTE患者的分類變量,。學生t檢驗用于比較兩組之間的連續(xù)變量。由于建議在72小時內(nèi)對嚴重TBI患者進行藥物預防,，[21]我們將患者分為兩組：如果在入院72小時內(nèi)訂購并服用肝素,，則進行早期藥物預防；如果在72小時后訂購肝素,，那么進行晚期藥物預防。

    多變量logistic回歸分析用于評估早期(≤72小時）與晚期（>72小時）藥物預防,。在模型中輸入了兩組之間P＜0.2的變量,，包括體重指數(shù)（BMI）、APACHE II評分,、腦出血或出血性挫傷,、硬膜下血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血,、腹部/骨盆損傷,、骨折、入院時是否有活動性出血,、使用血管加壓藥,、使用顱腦損傷方案和血小板計數(shù)。它還用于評估VTE的預測因素,。被診斷為VTE的患者與未被納入模型的患者之間P＜0.2的變量為年齡,、入院GCS、入院活動性出血,、腦出血或挫傷,、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下血腫,、早期和晚期藥物預防,、血小板計數(shù)、紅細胞和新鮮冷凍血漿輸注,、,，以及頭部損傷協(xié)議的使用,。結果將以95%置信區(qū)間（CI）的優(yōu)勢比（OR）表示。雙側P<0.05被認為具有統(tǒng)計學意義,。

基線特征

    研究隊列由322名患者組成,。平均年齡為31.3±12.6歲，入院GCS為6.0±2.9,。所有患者均需要機械通氣,。最常見的TBI是腦出血/出血性挫傷（80.4%）。大多數(shù)患者有其他相關損傷,，只有76人（23.6%）有單獨的頭部損傷,。68例（21.1%）患者進行了開顱手術，大多數(shù)（70.9%）患者按照我們的頭部損傷方案進行了治療,。

血栓預防實踐

    絕大多數(shù)（87%）患者在ICU入院后接受了機械預防,，主要是以氣壓加壓裝置的形式，因為只有2%的患者接受了彈性長襪,。在322例患者中,，46例（14.3%）在ICU住院期間未接受藥物預防（20例嚴重損傷和嚴重活動性出血，18例早期腦死亡）,。從出現(xiàn)到開始藥物預防的中位時間為64.5小時（Q1,、Q3:38、108小時）,；152例（47.2%）接受早期藥物預防,，124例（38.5%）接受晚期預防。圖1顯示了入院后哪一天開始藥物預防,。近三分之一的患者在前48小時內(nèi)接受了藥物預防,，55.1%的患者在72小時內(nèi)接受藥物預防。約10%的患者在7天后接受了藥物治療,。

    表1顯示了隊列中患者的基線特征,。晚期預防與較低的BMI和血小板計數(shù)、入院時活動性出血,、骨折損傷和蛛網(wǎng)膜下腔出血的患病率較高以及更多使用頭部損傷方案有關,。腦CT上出血的增加與早期和晚期藥物預防之間沒有顯著關系（P=0.13）。UFH比LMWH更常用于藥物預防,，尤其是晚期預防組（早期預防的65.8%和晚期預防的77.4%,，P=0.03）。早期組的預防時間為39.6±20.2 h,，晚期組為143.5±107.1 h（P=0.01）,。30名患者在入院后的中位數(shù)5天（Q1、Q3:3、13）內(nèi)插入可回收的腔靜脈濾器,，晚期組使用頻率更高（16.9%對6.0%,，P=0.004）。

    在多變量logistic回歸分析中,，晚期藥物預防的預測因素為BMI（OR每單位增量,，0.928；95%CI,，0.877–0.982）,、骨折（OR，2.616,；95%CI 1.179–5.803）,、腦出血與無腦出血（OR，3.361,；95%CI 1.269–8.904）,、出血性挫傷（OR，3.469,；95%CI 1.039–11.576）,、，腦出血和挫傷的組合（OR,，3.469,；95%CI，1.039–11.576）和血小板計數(shù)（OR每109/L,，0.996；95%CI,，0.992–0.999）,。

靜脈血栓栓塞和其他結局

    125例（38.8%）患者行肢體多普勒超聲檢查，29例（9%）患者行螺旋CT檢查,。15.6%的患者在創(chuàng)傷后中位數(shù)10天內(nèi)接受藥物預防,，診斷為VTE（Q1，Q3:5,，15）,；早期預防組10例（6.6%），晚期組33例（26.6%）（P<0.001）[表2],。絕大多數(shù)（88.3%）VTE病例為深靜脈血栓,；22例患者患有下肢DVT，20例患者患有上肢DVT,。在8例肺動脈栓塞病例中,，2例累及主肺動脈，1例累及肺葉,，4段,，1段,。在單變量分析中，VTE在以下變量中也更常見：腦出血（13.9%）,、出血性挫傷（13.8%）,、合并腦出血和出血性挫挫傷（24.1%；兩組間P=0.048）,、TBI旁是否存在損傷（18.2%對7.5%,，單獨TBI，P=0.04）,、,，以及頭部損傷方案的使用（18.8%對其他患者為6.8%，P=0.02）,。嚴重與中度TBI,、入院時使用氨甲環(huán)酸、股靜脈中心靜脈導管以及普通與低分子肝素與VTE無關,。在多變量logistic回歸分析中,，VTE的預測因素為APACHE II評分（單位增量OR，1.210,；95%,，1.018–1.437）、蛛網(wǎng)膜下腔出血（OR,，2.282,；95%CI，1.037–5.022）和晚期與早期藥物預防（OR,，3.858,；95%CI為1.687–8.825）。

    晚期預防組的氣管造口率較高,，機械通氣和住院時間較長,，出院時GCS較低[表2]。早期和晚期預防組的死亡率相似,。同樣,，發(fā)生VTE的患者有更多的氣管造口術和更長的機械通氣時間，并住院[表3],。VTE與醫(yī)院死亡率無關（APACHE II校正OR,，1.695；95%CI,，0.453–6.341,；P=0.43）。

圖1：入院后藥物預防的時機

表1：研究隊列三組的特征（無藥物預防和早期和晚期藥物預防）

表2：研究隊列三組的結果（無藥物預防和早期和晚期藥物預防）

表3：發(fā)生和未發(fā)生靜脈血栓栓塞的患者的管理和結局

    我們發(fā)現(xiàn)，中度至重度TBI患者的藥物延遲預防使用與VTE風險增加近四倍有關,。此外,，晚期預防也與更長的機械通氣時間有關，但與死亡率無關,。

    本研究的主要發(fā)現(xiàn)是,，中度至重度TBI患者在發(fā)病72小時后經(jīng)常進行藥物預防；晚期預防>72小時與早期預防相比,，VTE發(fā)生率更高,，機械通氣持續(xù)時間更長，但死亡率相似,；被診斷為VTE的患者的死亡率與未被診斷的患者相似,。

    TBI與VTE風險增加有關。指南建議TBI患者盡快應用機械預防,。氣動壓縮裝置似乎比彈性長襪更有效,。在目前的研究中，87%的患者接受了氣壓加壓裝置,，只有2%的患者穿了彈力長襪,。下肢骨折或損傷可能會妨礙機械預防的應用。TBI患者也建議進行藥物預防,，尤其是在出血不持續(xù)的情況下,。然而，缺乏高質量的證據(jù),。一項試驗隨機選擇了62名腦外傷后24小時腦CT掃描穩(wěn)定的小腦外傷患者,，在受傷后24至96小時接受依諾肝素30 mg bid或安慰劑治療。治療開始后24小時進行的CT掃描中,，依諾肝素組TBI的影像學進展率為5.9%（95%CI,，0.7%–19.7%），安慰劑組為3.6%（95%可信區(qū)間,，0.1%–18.3%）。在一項觀察性研究中,，812名TBI患者中有49.5%接受了藥物預防,，藥物預防組的VTE風險較低（風險比為0.194；95%CI為0.049–0.760）,。

    TBI中藥物預防時機缺乏明確建議,，導致預防措施不一致且不一致。由于擔心顱內(nèi)出血增加的并發(fā)癥,，藥物預防常常被推遲,。在一項針對391名東方創(chuàng)傷外科協(xié)會成員的調查中，觀察到TBI中VTE預防措施的顯著差異，50%的受訪者報告他們的做法是保守的,。TBI試驗（603名患者）中促紅細胞生成素的事后分析發(fā)現(xiàn),，5%的患者在第1天給予藥物預防，30%的患者在3天給予藥物,，57%的患者在7天給予藥物,，不到三分之一的患者在48小時內(nèi)接受藥物預防。與VTE發(fā)生時間相關的因素是年齡（每年的危險比為1.02,；95%CI為1.01–1.03）,、患者體重和TBI嚴重程度。在我們的研究中,，入院時腦CT沒有顱內(nèi)出血是與早期藥物預防相關的唯一重要因素,。使用頭部損傷方案（通常用于嚴重TBI患者）有延遲預防的趨勢。

    我們發(fā)現(xiàn),，VTE事件在晚期藥物預防患者中更常見,，多變量logistic回歸分析顯示，VTE風險增加了近四倍,。評估藥物預防時機的研究結果相互矛盾,。一項研究發(fā)現(xiàn)，TBI與DVT獨立相關,，與藥物預防開始的時間無關（<24小時,、24-48小時和>48小時）。2003年至2012年的一項文獻綜述發(fā)現(xiàn),，在第1-3天或第4或5天開始藥物預防時,，DVT的發(fā)生率相似（<3%）。在第8天開始藥物治療時,，發(fā)生率明顯更高（14.1%）,。最近對2468名TBI患者進行的一項大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在傾向評分調整的多變量logistic回歸分析中,，早期（<72小時）預防與晚期預防與較低的VTE相關（OR,，0.48；95%CI,，PE為0.25–0.91,；DVT為0.51；95%CI為0.36–0.72）,。在一項前（無常規(guī)化療預防）-后（在穩(wěn)定的腦CT后24小時開始每天兩次30 mg依諾肝素或每天3次5000單位UFH的化療預防）研究中,，前組的DVT發(fā)生率為5.6%，后組為0%（P=0.008）,。PE發(fā)生率分別為3.7%和0.8%（P=0.18）,。[27]顱內(nèi)出血的進展沒有差異（2.8%對0.7%,；P=0.33）。另一項針對669名TBI患者的研究發(fā)現(xiàn),，早期（<72小時）與晚期藥物預防均與VTE和顱內(nèi)出血進展無關,。

    指南建議使用UFH或LMWH預防TBI患者的VTE。對525名入院后48小時內(nèi)接受依諾肝素治療的腦外傷患者進行的前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn),，顱內(nèi)出血的進展率較低（18名患者,，3.4%），其中6名患者（1.1%）改變了治療,，包括3名需要開顱手術的患者,。[29]在一項對386名接受藥物預防的TBI患者進行的回顧性研究中，UFH組的PE發(fā)生率明顯高于LMWH組（4%對0%,，P<0.05）,，顱內(nèi)出血擴大率也較高。然而,，該分析未根據(jù)損傷嚴重程度進行調整,。最近一項對20417名TBI患者（49.1%接受LMWH，50.9%接受UFH）的回顧性研究發(fā)現(xiàn),，無論預防開始的時間長短,，LMWH與VTE和死亡率風險相關。在我們的研究中,，UFH比LMWH更常用,，可能是因為指南不喜歡一種而不是另一種。

    建議在TBI患者中放置腔靜脈濾器以預防PE,。一項臨床試驗將240名有藥物預防禁忌癥的重傷患者隨機分為早期放置腔靜脈濾器組,，發(fā)現(xiàn)癥狀性PE發(fā)生率無差異（腔靜脈濾劑組為13.9%，對照組為14.4%）,。在受傷7天后接受預防性抗凝治療的患者中,，腔靜脈濾器組PE發(fā)生率為0%，對照組為14.7%,。在我們的研究中,，藥物預防組更常用腔靜脈濾器。VTE可能與發(fā)病率和死亡率增加有關,。在我們的研究中,，晚期藥物預防和VTE與更長的機械通氣時間有關。急性PE可能導致缺氧,，這可能會延遲機械通氣的中斷。

    我們的研究結果應該根據(jù)其優(yōu)勢和局限性來解釋,。優(yōu)勢包括檢索有關損傷,、血栓預防和結果的詳細數(shù)據(jù),。局限性包括樣本量小、回顧性設計和單中心研究,。這些發(fā)現(xiàn)可能受到未測量的混雜因素的影響,。然而，我們的發(fā)現(xiàn)與其他研究一致,，并解決了一個重要的臨床實踐,，該實踐通常是次優(yōu)的。