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阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease,，AD），俗稱老年癡呆,，對(duì)我國(guó)老年人的健康和生活質(zhì)量帶來很大的影響,。國(guó)家衛(wèi)生健康委老齡司司長(zhǎng)王海東表示，我國(guó)60歲及以上老年人中約有1500萬癡呆患者,，其中1000萬是阿爾茨海默病患者,。科學(xué)家們?yōu)榱似平饫夏臧V呆之謎，長(zhǎng)期聚焦于研究蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集,，如β淀粉樣蛋白板塊和tau蛋白纏結(jié),。然而，抗淀粉樣蛋白或抗蛋白錯(cuò)誤折疊的藥物,，并未給疾病治療帶來大的希望,。此外，β淀粉樣蛋白假說,，近年來也飽受爭(zhēng)議,。加拿大多倫多大學(xué)克里姆比爾研究所（Krembil Brain Institute）的所長(zhǎng)Donald F. Weaver博士綜合了臨床神經(jīng)科學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué),、神經(jīng)生物學(xué),、免疫學(xué)、生物化學(xué)和藥物設(shè)計(jì)等多個(gè)領(lǐng)域的期刊文獻(xiàn)和專利,，提出了“AD平方”模型（AD^2）,。相關(guān)成果以“Alzheimer's disease as an innate autoimmune disease (AD^2): A new molecular paradigm”為題，近期發(fā)表在Alzheimer's & Dementia雜志上,。Weaver博士認(rèn)為,，為了應(yīng)對(duì)生理上的免疫刺激（如感染,、創(chuàng)傷、缺血,、空氣污染,、抑郁等），人體會(huì)合成β淀粉樣蛋白,，并將其作為早期反應(yīng)免疫肽進(jìn)行釋放,。這將引發(fā)一種先天性免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，寡聚β淀粉樣蛋白在其中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗菌作用,。抗菌肽（antimicrobial peptides, AMPs）和細(xì)胞因子是大腦中必不可少的先天免疫肽,。大量的證據(jù)顯示,，β淀粉樣蛋白既可以作為抗菌肽，也符合細(xì)胞因子的定義,。當(dāng)β淀粉樣蛋白被釋放以后,，可以發(fā)揮抗菌和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用。即便沒有微生物存在,，β淀粉樣蛋白也具備抗菌的特性,。免疫肽和細(xì)胞因子通常具有基線血清水平，該水平隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng),，反映出其在先天免疫中發(fā)揮著年齡依賴性生理作用,。與此現(xiàn)象一致的是，在沒有接受持續(xù)免疫刺激的正常健康受試者血清中,，也可以檢測(cè)到基線水平的β淀粉樣蛋白,。抗菌肽的正電荷片段與帶有負(fù)電荷的細(xì)菌膜表面相互吸引，從而通過庫(kù)侖相互作用（coulombic interactions）與入侵人體的細(xì)菌進(jìn)行結(jié)合,。接著,，結(jié)合位點(diǎn)鄰近的抗菌肽疏水片段會(huì)插入微生物膜上引起膜破裂，這將導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)滲漏和細(xì)胞壞死,。由于β淀粉樣蛋白具有抗菌肽的特點(diǎn),，而且神經(jīng)元與細(xì)菌在跨膜電位梯度和膜外陰離子大分子方面具有高度相似性，導(dǎo)致β淀粉樣蛋白會(huì)“誤傷”人體自身的神經(jīng)元,。β淀粉樣蛋白還涉及兩種神經(jīng)化學(xué)反應(yīng)：β淀粉樣蛋白片段1-40參與的非淀粉樣變性代謝途徑,；β淀粉樣蛋白片段1-42參與的淀粉樣變性代謝途徑。多項(xiàng)研究證實(shí),，細(xì)菌和病毒感染可以促進(jìn)β-和γ-分泌酶,，從而使β淀粉樣蛋白片段1-42和淀粉樣變性代謝途徑占據(jù)主導(dǎo)。β淀粉樣蛋白片段1-42與細(xì)菌素具有序列同源性,，并且與保守的抗菌肽和病毒融合結(jié)構(gòu)域具有結(jié)構(gòu)相似性,，因此具有更強(qiáng)的抗菌作用，但也伴隨著更高的神經(jīng)毒性,。此外,，抗菌特性也可能解釋了線粒體病變和金屬穩(wěn)態(tài)失調(diào)在疾病發(fā)展中的作用。β淀粉樣蛋白的免疫調(diào)節(jié)功能也具有神經(jīng)毒性β淀粉樣蛋白通過與小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合,，影響細(xì)胞因子的釋放和作用,，從而響大腦先天免疫的細(xì)胞和體液成分。為了響應(yīng)一系列的刺激,，β淀粉樣蛋白被釋放為分子觸發(fā)器,，啟動(dòng)廣泛的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)。β淀粉樣蛋白與TREM2–GAG–NLRP3系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)相互作用而產(chǎn)生的促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成非特異性的細(xì)胞毒性旁觀者效應(yīng)（bystander cytotoxicity）,，最終導(dǎo)致自身炎癥引起的神經(jīng)元死亡,。β淀粉樣蛋白免疫反應(yīng)的慢性化，來自于自身抗菌作用引起的神經(jīng)元膜破裂,。壞死的神經(jīng)元釋放GM1–Aβ復(fù)合物,，進(jìn)一步誘導(dǎo)鄰近的健康神經(jīng)元產(chǎn)生或者釋放β淀粉樣蛋白，從而將老年癡呆轉(zhuǎn)化為一種慢性的,、自我延續(xù)的過程,。在一定程度上解釋了老年癡呆為何晚年發(fā)病，因?yàn)橛邪Y狀的老年癡呆需要大腦中850億個(gè)神經(jīng)元發(fā)生30%到45%的損失,，而這一自生過程需要幾十年才能實(shí)現(xiàn),。此外，由于老年癡呆患者最終的血腦屏障被破壞,，衰老的脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞將巨噬細(xì)胞激活為促炎狀態(tài),，然后進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)一步加速疾病惡化。由于免疫過程受到嚴(yán)格的內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),，先天免疫和適應(yīng)性免疫都有內(nèi)源性控制系統(tǒng),，為免疫功能障礙相關(guān)疾病提供了藥物靶點(diǎn)。L-色氨酸被認(rèn)為是先天免疫的“關(guān)鍵調(diào)節(jié)器”和控制系統(tǒng),，而L-精氨酸則作為先天免疫的“主人和指揮官”,。L-色氨酸和L-精氨酸代謝途徑都是先天免疫控制的基礎(chǔ)，這兩條途徑之間的相互作用可能是免疫基礎(chǔ)疾病中免疫細(xì)胞功能重編程的關(guān)鍵,。此外,， L-色氨酸和L-精氨酸都β淀粉樣蛋白寡聚化的直接抑制劑。細(xì)胞因子和相關(guān)免疫肽構(gòu)象靈活,，β淀粉樣蛋白也不例外,，他們不僅可以與免疫受體結(jié)合，也會(huì)一系列非免疫受體結(jié)合,。β淀粉樣蛋白這種受體結(jié)合異質(zhì)性,，讓原本已經(jīng)多樣化的老年癡呆病理學(xué)和免疫病理機(jī)制，變得更加復(fù)雜,。老年癡呆患者大腦不同區(qū)域中L-色氨酸和L-精氨酸代謝的改變值得進(jìn)一步研究,，以了解其在疾病發(fā)生和發(fā)展中的作用。盡管“β淀粉樣蛋白”假說因?yàn)榻诘恼撐拇蚣偈录?，遭受到致命打擊，但本文的“AD平方”模型依然認(rèn)為β淀粉樣蛋白是老年癡呆的重要參與者,。Weaver博士接受媒體采訪時(shí)表示：β淀粉樣蛋白不能分辨細(xì)菌和腦細(xì)胞的區(qū)別,，所以它無意中攻擊了我們自己的腦細(xì)胞。然后，這就變成了我們所說的自身免疫性疾病,。免疫系統(tǒng)實(shí)際上正在攻擊宿主,，我們自己的大腦。本文的“AD平方”模型,，除了對(duì)老年癡呆的發(fā)生和發(fā)展提出機(jī)械論解釋,，還為疾病的診斷和治療尋找到了潛在的一般靶點(diǎn)（自身免疫）和特定靶點(diǎn)（L-色氨酸代謝、L-精氨酸代謝）,。克里姆比爾研究所所長(zhǎng)Weaver博士由于疫情防控,，小編最近幾天一直居家辦公。這是大學(xué)畢業(yè)之后,，難得可以與家人待在一起,。也許未來某一天，老年癡呆也會(huì)降臨到自己的家庭,，希望科學(xué)家們?cè)缛展タ思膊?。祝愿全天下父母，健康平安?/span>參考資料： 1. http://news.china.com.cn/2022-09/20/content_78429230.html 2. Weaver DF. Alzheimer’s disease as an innate autoimmune disease (AD^2): A new molecular paradigm. Alzheimer’s Dement. 2022;1-13. 3. Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory. Nature 440, 352–357 (2006). 4.https://www./releases/2022/09/220927111332.htm
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