來自我國的 3B 研究顯示，在門診 T2DM 患者（平均年齡 62.6 歲）中,，14.6% 合并 CVD（不包括腦血管疾病和外周血管疾?。?0.1% 合并腦血管疾病,。

大慶研究報(bào)道了 630 例新診斷糖尿病患者隨訪 23 年后死亡率和心血管死亡的情況,，結(jié)果顯示心血管病是糖尿病患者死亡的主要原因，分別有 47.5% 的男性和 49.7% 的女性死于心血管病,。

近 20 年,，隨著治療手段的不斷發(fā)展，極大改善了 T2DM 患者的預(yù)后,，但 CVD 仍是 T2DM 患者死亡的主要原因,。

因此，對(duì) T2DM 合并 CVD 或心血管危險(xiǎn)因素患者的管理一直是糖尿病治療領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn),。在心血管危險(xiǎn)因素中,，除年齡,、家族史外的多數(shù)心血管危險(xiǎn)因素是可控的,，而抗血小板治療則是效價(jià)比較高的預(yù)防治療策略之一。

阿司匹林抗血小板作用的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用是心腦血管疾病防治的里程碑,。阿司匹林不可逆的滅活血小板內(nèi)的環(huán)氧化酶,，使花生四烯酸不能轉(zhuǎn)化為前列腺素 H2，阻止血栓素 A2 的生成,，從而抑制腺苷二磷酸和膠原蛋白引起的血小板激活,。

阿司匹林是目前擁有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多，經(jīng)濟(jì)效益比最佳,，臨床使用最廣泛的抗血小板藥物,。 

阿司匹林對(duì)于預(yù)防糖尿病患者心血管疾病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：

（一）二級(jí)預(yù)防

現(xiàn)有證據(jù)提示，阿司匹林在 ASCVD 二級(jí)的應(yīng)用被廣泛認(rèn)可,。

（二）一級(jí)預(yù)防

阿司匹林在一級(jí)預(yù)防中的作用卻是逐漸認(rèn)識(shí)的過程,。專門針對(duì)糖尿病患者設(shè)計(jì)的一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)并不多。

1. 早期主要研究

發(fā)表于 1992 年的早期治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變研究（ETDRS）是較早的以糖尿病為主要研究對(duì)象的臨床試驗(yàn),。在隨訪５年后發(fā)現(xiàn),，阿司匹林組可使致死性和非致死性心肌梗死的發(fā)生率降低 17%，而但對(duì)卒中和心血管死亡沒有影響,。該研究結(jié)果支持阿司匹林用于 CVD 風(fēng)險(xiǎn)較高的糖尿病患者的一級(jí)預(yù)防,。

2008 年 POPADAD  研究卻得出相反結(jié)果，研究認(rèn)為,，阿司匹林并不減少主要復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡,、非致命性心梗死,、卒中、四肢缺血截肢）的發(fā)生,，也未能降低心血管死亡,、非致命性心肌梗死的發(fā)生率。而在 2010 年的弗里曼特爾糖尿病研究（FDS）的研究結(jié)果與 ETDRS 是一致的,。

正是基于上述研究,，2010 年，ADA,、AHA 和 ACCF 聯(lián)合發(fā)表了專家共識(shí),，建議對(duì) CVD 風(fēng)險(xiǎn)較高（10 年風(fēng)險(xiǎn) > 10%）且出血風(fēng)險(xiǎn)不高的糖尿病患者，使用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防是合理的,；中?；颊呖煽紤]使用阿司匹林（75 ~ 162 mg/d）進(jìn)行一級(jí)預(yù)防；低?；颊邉t不推薦使用,。

2. 近期主要研究

2017 年 JPAD 研究對(duì)無 CVD 的糖尿病患者，隨機(jī)分為阿司匹林組與安慰劑組,，中位隨訪時(shí)間 10.3 年,，結(jié)果顯示，２組患者主要心血管復(fù)合終點(diǎn)（猝死,、冠脈疾病,、卒中及外周動(dòng)脈疾病）無顯著差異,。

與安慰劑相比,，小劑量阿司匹林并不能顯著降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但阿司匹林組患者胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)更高,。結(jié)果提示小劑量阿司匹林并不影響心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),，但在一級(jí)預(yù)防中可能使２型糖尿病患者胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

2018 年公布的 ASCEND 臨床大規(guī)模研究再次撼動(dòng)了阿司匹林在糖尿病一級(jí)預(yù)防中的地位,。ASCEND 研究入選 15480 例大于 40 歲不合并心血管疾病的糖尿病患者,，旨在評(píng)價(jià)阿司匹林在糖尿病 CVD 一級(jí)預(yù)防中的效益。

該研究表明,，盡管糖尿病患者采用阿司匹林 100 mg/天的一級(jí)預(yù)防策略顯著降低了 ASCVD 事件的風(fēng)險(xiǎn),，但該策略的凈獲益被增加的出血風(fēng)險(xiǎn)大大抵消。在進(jìn)一步的亞組分析中發(fā)現(xiàn),，無論是在心血管病風(fēng)險(xiǎn)低危組,、中危還是高危組，100 mg/天阿司匹林一級(jí)預(yù)防策略的嚴(yán)重 ASCVD 事件的減少與主要出血事件的增加均大致相抵。

由此,，各國相關(guān)指南開始重視一級(jí)預(yù)防人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，USPSTF、AHA,、ADA 等對(duì)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防的推薦也逐漸嚴(yán)格,。

2019 年 ADA 指南對(duì)阿司匹林用于糖尿病患者 ASCVD 的一級(jí)預(yù)防表述變?yōu)閷＜?strong>建議：糖尿病患者心血管危險(xiǎn)因素增多、經(jīng)醫(yī)患溝通討論獲益/出血風(fēng)險(xiǎn)比之后同意應(yīng)用者可以考慮將阿司匹林（75 ~ 162 mg/天）用于心血管病一級(jí)預(yù)防,。由此提示在臨床中應(yīng)基于臨床獲益和風(fēng)險(xiǎn)比,，進(jìn)行個(gè)體化治療。

需要指出的是,，我國目前尚缺乏評(píng)估阿司匹林在 ASCVD 一級(jí)預(yù)防中療效和安全性的前瞻性大規(guī)模臨床研究,。未來應(yīng)在我國的流行病學(xué)、防治策略和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下,，探索阿司匹林在我國糖尿病患者一級(jí)預(yù)防中的作用,。

《心血管病合并糖代謝異?；颊咝难茱L(fēng)險(xiǎn)綜合管理中國專家共識(shí)》：

建議小劑量阿司匹林（75 ~ 100 mg 每日 1 次）用于所有無禁忌證的 ASCVD 合并糖代謝異常的患者，氯吡格雷用于阿司匹林不耐受者的替代治療,。不推薦小劑量阿司匹林用于 ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)中危及 ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)高危/極高危但出血風(fēng)險(xiǎn)高危者的 ASCVD 一級(jí)預(yù)防,。

《中國老年糖尿病診療指南（2021 年版）》：

目前尚無充足的證據(jù)支持在老年糖尿病患者中應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防利大于弊，不建議老年糖尿病患者常規(guī)應(yīng)用阿司匹林進(jìn)行心血管疾病事件的一級(jí)預(yù)防,。推薦合并 ASCVD 的老年糖尿病患者應(yīng)用低劑量阿司匹林（75 ~ 150 mg/天）作為二級(jí)預(yù)防。

《中國心血管病一級(jí)預(yù)防指南》：

盡管 2016 年以后的研究中阿司匹林的獲益風(fēng)險(xiǎn)比減少,，但仍有部分患者預(yù)防性使用阿司匹林帶來的心血管獲益大于風(fēng)險(xiǎn),。對(duì)于存在增強(qiáng)因素（如早發(fā)心肌梗死家族史，血脂,、血壓或血糖控制不佳,，CAC 積分明顯較高等）、無法調(diào)控其他因素的 ASCVD 高風(fēng)險(xiǎn)患者,，預(yù)防性應(yīng)用低劑量阿司匹林可作為治療策略之一,。ASCVD 低危患者不建議使用阿司匹林,。

阿司匹林一級(jí)預(yù)防的原則：獲益大于風(fēng)險(xiǎn),。

（一）關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

1. 消化道出血

阿司匹林的不良反應(yīng)以消化系統(tǒng)為主，其中以上消化道損傷常見。

阿司匹林誘發(fā)胃腸道出血的機(jī)制：① 阿司匹林對(duì)胃腸道黏膜的直接損傷,；② 阿司匹林抑制環(huán)氧化酶（COX）活性,，減少胃腸黏膜保護(hù)因子前列腺素（PG）的合成，減少血栓素 A2（TXA2）的合成,，降低血小板的聚集能力,，容易引起出血。

所致消化道潰瘍的特點(diǎn)：老年女性多見,，多為無痛性,，胃潰瘍較十二指腸潰瘍更多見，易發(fā)生出血及穿孔,。

高出血風(fēng)險(xiǎn)人群：正在使用增加出血風(fēng)險(xiǎn)的其他藥物（包括抗血小板藥物,、抗凝藥物、糖皮質(zhì)激素,、非甾體抗炎藥物）,，胃腸道出血、消化道潰瘍或其他部位出血病史,，年齡 > 70 歲,，血小板減少，凝血功能障礙,，嚴(yán)重肝病,，慢性腎病 4 ~ 5 期，未根除的幽門螺桿菌感染,，未控制的高血壓等,。

好發(fā)時(shí)間：服藥 12 個(gè)月內(nèi)是消化道損傷的高發(fā)階段，3 個(gè)月達(dá)高峰,。

預(yù)防手段：質(zhì)子泵抑制劑是預(yù)防阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物,，優(yōu)于米索前列醇等黏膜保護(hù)劑和 H2 受體拮抗劑。消化道出血高風(fēng)險(xiǎn)患者,，在抗血小板治療最初 6 個(gè)月聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑,，之后改為 H2 受體拮抗劑或間斷服用，同時(shí)在服藥過程中應(yīng)注意隨訪,。

用藥治療之前應(yīng)進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,，建議糾正可逆性因素之后再啟動(dòng)治療，用藥后定期進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,。

2. 顱內(nèi)出血

與安慰劑比較,，阿司匹林不增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，硬膜外和硬膜下出血的風(fēng)險(xiǎn)每 1000 人年增加 1 例,，亞組分析顯示顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的高危人群為亞裔和低體重者,。

長(zhǎng)期服用阿司匹林并發(fā)腦出血患者,，應(yīng)停服阿司匹林，給予給予促凝藥物,、新鮮血漿或血小板等治療,，病情危重應(yīng)手術(shù)治療。

3. 痛風(fēng)/高尿酸血癥

阿司匹林對(duì)于尿酸代謝的影響具有劑量特異性,，小劑量阿司匹林即可引起血清尿酸水平增高和痛風(fēng)復(fù)發(fā),。

合并高尿酸血癥或痛風(fēng)患者，服用阿司匹林者需堿化尿液,、多飲水,，同時(shí)監(jiān)測(cè)血尿酸水平。亦可選擇對(duì)嘌呤代謝影響小的抗血小板藥物,，如氯吡格雷,、吲哚布芬或西洛他唑。對(duì)于既往高尿酸血癥,、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)慎用替格瑞洛,。

（二）關(guān)于適用年齡

使用阿司匹林進(jìn)行 ASCVD 一級(jí)預(yù)防時(shí)，對(duì)于年齡不足 16 歲的患者可能導(dǎo)致 Reye 綜合征,，一般禁止使用阿司匹林,。對(duì)于年齡 > 70 歲的患者其風(fēng)險(xiǎn)大于獲益，不建議常規(guī)使用,。對(duì)于年齡 < 40 歲的患者,，目前尚缺乏足夠證據(jù)判斷常規(guī)應(yīng)用阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。

盡管如此,，仍可根據(jù)已知的 ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素和出血風(fēng)險(xiǎn),，對(duì)于年齡 < 40 歲或 > 70 歲的患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估和討論，以決定是否需要預(yù)防性使用小劑量阿司匹林,。

（三）關(guān)于應(yīng)用劑量

薈萃分析顯示,，阿司匹林持續(xù)使用時(shí)間的增加與消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)之間無明顯的相關(guān)，在一定范圍內(nèi)阿司匹林的抗血栓作用并不隨劑量增加而增加,，但消化道損傷作用隨劑量增加而明顯增加,。

薈萃分析顯示，< 100,、100 ~ 200、> 200 mg/天劑量阿司匹林的總出血事件發(fā)生率分別為 3.7%,、11.3% 和 9.8%,。長(zhǎng)期使用時(shí)的最佳劑量為 75 ~ 100 mg/天。

（四）關(guān)于服藥療程

所有符合服用阿司匹林適應(yīng)證的患者,，服藥期間沒有出現(xiàn)藥物副作用,，只要能耐受，只要無特殊原因，需要長(zhǎng)期服用,。

（五）關(guān)于藥物間的相互作用

阿司匹林與其它水楊酸類藥物,、雙香豆素類抗凝血藥、磺胺類降血糖藥,、巴比妥類,、苯妥英鈉、甲氨蝶嶺等合用時(shí),，可增強(qiáng)它們的作用,。

糖皮質(zhì)激素有刺激胃酸分泌、降低胃及十二指腸粘膜對(duì)胃酸的抵抗力,，若與阿司匹林合用可能使胃腸出血加劇,。

阿司匹林與堿性藥（如碳酸氫鈉）合用可促進(jìn)排泄而降低療效，與傳統(tǒng)的非甾醇類抗炎藥（NSAIs,，如布洛芬）合用可使其血濃度明顯降低,。

（六）關(guān)于服藥時(shí)間

1. 餐前？餐后,？

絕大多數(shù)用于預(yù)防心腦血管事件的都是阿司匹林腸溶片,。阿司匹林腸溶片的腸溶包衣具有抗酸而不耐堿的特征，餐前服用,，由于空腹胃內(nèi)酸性環(huán)境強(qiáng),，腸溶衣不易溶解且胃排空速度快，在胃內(nèi)停留時(shí)間短,，從而可減少藥物對(duì)胃黏膜的損傷,。因此，阿司匹林腸溶片最好是餐前服用,。

目前已很少使用阿司匹林普通制劑,，如果是普通制劑還是要飯后服用，讓阿司匹林混合在食物中,，這樣可以減少對(duì)胃黏膜的直接損害,。

2. 早上？晚上,？

長(zhǎng)期服用阿司匹林的作用是持續(xù)性的,，早晚沒有多大區(qū)別，因此,，不必糾結(jié)和拘泥服藥時(shí)間,。規(guī)律用藥！貴在堅(jiān)持,！

糖尿病是 CVD 的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素,，也是心血管事件初發(fā)和復(fù)發(fā)的一個(gè)直接原因,，為了降低糖尿病患者 CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)適時(shí)采用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防或二級(jí)預(yù)防,，然而規(guī)范用藥是臨床獲益的前提,，阿司匹林獲益和風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)衡，主要取決于：出血風(fēng)險(xiǎn),、阿司匹林依從性,、基礎(chǔ)心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及年齡等因素。