姚根宏 綜述;侯亞義?韓曉冬 審校 ( 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室?江蘇 南京210093) 摘要:雄激素不僅對(duì)男性生殖系統(tǒng)具有重要的作用?還在多個(gè)方面影響著機(jī)體的免疫系統(tǒng),。雄激素代謝異常與許 多免疫性疾病直接相關(guān)?雄激素通過直接作用于淋巴細(xì)胞或作用于下丘腦-垂體軸?可以調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、免疫球蛋 白的水平以及淋巴細(xì)胞的功能?從而改變機(jī)體的免疫系統(tǒng),。總體而言?雄激素對(duì)免疫反應(yīng)能力起抑制作用?因此可 以用來治療一些免疫反應(yīng)增高性疾病?如自身免疫性疾病,。 關(guān)鍵詞:雄激素;免疫系統(tǒng),;細(xì)胞因子,;淋巴細(xì)胞;免疫球蛋白 中圖分類號(hào):R392.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1009-3591(2001) 06-0401-03 The Advance in Study of Influence of Androgen on Immune System Gen-Hong YAO?Ya-Yi HOU ?Xiao-Dong HAN (I mmunobiology Laboratory ?Nanjing University Medical School ?Nanjing ?Jiangsu 210093?China) Abstract :Androgen not only plays an i mportant role in the reproductive system of male ?but also influences the i mmune system in several aspects .The dysfunction of androgen directly relates to some autoi mmune disease .Androgens can regulate the production and the release of the cytokines ?i mmunoglobulin and the function of lymphocytes by acting onlymphocytes or thalamus-gonad axis .Gen- erally speaking ?androgen exerts a suppressive effect on i mmune system?and androgen therapy may be used on the autoi mmune dis- eases .Natl J Androl ?2001?7(6) :401~403 Key words :Androgen ,;I mmune system,;Cytokine ;Lymphocyte ,;I mmunoglobulin 雄激素是一類含有19個(gè)碳原子的甾體激素?雄 性動(dòng)物的雄激素主要來源于睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Leydig cell) ?少量來源于腎臟皮質(zhì)網(wǎng)狀帶,。天然的雄激素 以睪酮(T) 和雙氫睪酮(DHT) 的活性最高,。雄激素 能促進(jìn)和維持精子發(fā)生,、促使雄性性征的出現(xiàn)并維 持其正常狀態(tài)、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),、促進(jìn)代謝和生 長(zhǎng)發(fā)育?且在免疫調(diào)節(jié)方面也發(fā)揮重要作用,。兩性 的免疫系統(tǒng)存在差異?女性的體液免疫和細(xì)胞免疫 比男性更為活躍?雄激素在其中起重要作用 [1] ;雌性 動(dòng)物和女性更易患上自身免疫性疾病?且雄激素能 抑制此類異常的免疫應(yīng)答 [2] 。近年來發(fā)現(xiàn)?一些化 學(xué)物質(zhì)能模擬或拮抗內(nèi)源性雄激素?從而對(duì)免疫系 統(tǒng)產(chǎn)生極大影響 [3] ,。為更好地認(rèn)識(shí)和利用雄激素對(duì) 免疫系統(tǒng)的影響?現(xiàn)對(duì)此方面的研究進(jìn)展作一綜述,。 1 對(duì)細(xì)胞因子的影響 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)是免疫調(diào)節(jié)的一個(gè)主要方面?直 接受性激素影響?同時(shí)細(xì)胞因子也可影響性激素 [4] 。 許多性激素在體內(nèi),、外都能影響活化T 細(xì)胞產(chǎn)生的 細(xì)胞因子?主要有IL ,、TNF-α、IFN-γ,、胸腺素和其他 一些細(xì)胞因子,。 性激素在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中呈現(xiàn)不同的免 疫調(diào)節(jié)特性:DHT 處理過的脾巨噬細(xì)胞和腹膜巨噬 細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)?培養(yǎng)液中IL-1和IL-6含量明顯降 低?IL-10含量增高?雌激素處理卻使IL-10含量降 低 [5] 。但也有人發(fā)現(xiàn)T 可以使LPS 誘導(dǎo)的IL-6產(chǎn) ·401· 繱 收稿日期:2000-12-05,;修回日期:2001-10-12 作者簡(jiǎn)介:姚根宏(1971-) ?男?江蘇高郵市人?碩士研究生?從事免疫生物學(xué)專業(yè),。 DOI :10.13263/j .cnki .nja.2001.06.024 量增加7%~8% [6] 。雄激素可以提高增殖淋巴細(xì) 胞產(chǎn)生的IFN-γ/IL-4比例?以及TNF-α產(chǎn)量?而雌 激素則抑制此效應(yīng) [7] ,。但 Mossmann 等 [8] 在給鼠飼 喂17-α-甲基睪酮時(shí)?發(fā)現(xiàn)鼠血清中 TNF 增加?對(duì) IFN-γ和IL-4沒有影響,。還有人發(fā)現(xiàn)用任何濃度的 T 來處理腹腔巨噬細(xì)胞時(shí)?其分泌的TNF 量都沒有 變化。之所以得出這些不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果?可能是由 于雄激素對(duì)不同來源細(xì)胞作用的效果不同所致?也 說明雄激素對(duì)細(xì)胞因子的作用是復(fù)雜的,。 胸腺細(xì)胞在免疫系統(tǒng)維持中發(fā)揮重要作用?雄 激素也可通過影響胸腺素的合成調(diào)節(jié)免疫功能,。有 報(bào)道生理濃度的雄激素和胸腺激素都可以刺激胸腺 上皮細(xì)胞分泌免疫調(diào)節(jié)因子?而且這種調(diào)節(jié)具有劑 量依賴性。對(duì)于這些激素調(diào)節(jié)胸腺T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生 細(xì)胞因子的機(jī)制有待深入研究,。 雄激素還能影響其他細(xì)胞的細(xì)胞因子合成?從 而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。有人報(bào)道鼠去勢(shì)后?能使前列腺 細(xì)胞產(chǎn)生的免疫反應(yīng)性抑制素樣物質(zhì)(i mmunoreac- tive inhibin-like material ?I R-IL M) 合成量增加?而用 T 處理這批去勢(shì)鼠時(shí)?合成的I R-IL M 量又下降?說 明雄激素可調(diào)節(jié)前列腺細(xì)胞合成I R-IL M,。雄激素 還可調(diào)節(jié)細(xì)胞表面巨噬細(xì)胞集落刺激因子( M-CSF) 的合成?而后者在調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的形成和維持骨骼 系統(tǒng)中起重要作用 [9] ,。Uwai 等 [10] 研究表明?雄激 素能刺激單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生粒-巨噬細(xì)胞集落刺激 因子(GM-CSF) ?后者又作用于相應(yīng)的干細(xì)胞?使細(xì) 胞分化成熟?從而作用于造血系統(tǒng)。雄激素可以調(diào) 節(jié)其他一些生物活性因子的合成和功能?如下頜下 腺的神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF) ,、膠質(zhì)細(xì)胞分泌的一些細(xì) 胞因子等?從而影響免疫系統(tǒng),。隨著研究的不斷深 入?可能還會(huì)發(fā)現(xiàn)雄激素作用于許多其他效應(yīng)細(xì)胞 產(chǎn)生的細(xì)胞因子?來發(fā)揮其調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用。 2 對(duì)淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié) 早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)?脫氫表雄酮(DHEA) 等雄 激素能增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能?后來有人研究?jī)尚詫?duì)自 身免疫性疾病易感性時(shí)發(fā)現(xiàn)?在能夠引發(fā)免疫應(yīng)答 的淋巴細(xì)胞樣微環(huán)境中?有雄激素存在時(shí)?能改變效 應(yīng)T 細(xì)胞的形成?并認(rèn)為這是導(dǎo)致兩性在自身免疫 病易感性方面差異的原因之一 [11] ,。之后?又有報(bào)道 說雄激素不僅改變T 淋巴細(xì)胞的數(shù)量?而且改變其 定位,。受其作用的細(xì)胞有:T 輔助細(xì)胞、巨噬細(xì)胞,、 細(xì)胞毒性T 細(xì)胞/抑制性T 細(xì)胞以及B 細(xì)胞,。其中 T 淋 巴 細(xì) 胞 似 乎 對(duì) 雄 激 素、雌 激 素 等 作 用 最 敏感 [12] ,。 胸腺是細(xì)胞成熟的場(chǎng)所?已證實(shí)隨著年齡老化 而發(fā)生的T 淋巴細(xì)胞退化能引起抗原特異性T 淋 巴細(xì)胞免疫功能的改變?而性激素是哺乳動(dòng)物胸腺 免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)因子?胸腺上皮細(xì)胞的增殖和功能 與胸腺上皮細(xì)胞對(duì)性激素的敏感性密切相關(guān),。早期 研究表明?出現(xiàn)在青春期后的胸腺退化現(xiàn)象主要是 由于胸腺組織暴露于體循環(huán)中高水平的性激素所 致 [13] ?闡明這種作用機(jī)制將對(duì)改善細(xì)胞免疫提供一 定的理論基礎(chǔ)。有人發(fā)現(xiàn)性腺切除后?胸腺增生加 強(qiáng)?而用雄激素治療后?則生長(zhǎng)趨勢(shì)受到抑制,。進(jìn)一 步研究發(fā)現(xiàn)?通過手術(shù)或化學(xué)去勢(shì)可以使胸腺再生? 這種再生可被T 等雄激素所抑制 [14] ?因此證實(shí)了雄 激素 在 胸 腺 組 織 的 生 長(zhǎng) 和 功 能 調(diào) 節(jié) 方 面 有 重要作用,。 通過轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に匾彩切奂に氐淖饔梅绞街?/p> 一?有些雄激素如T 可通過芳香化作用轉(zhuǎn)化為17-β- 雌二醇?來發(fā)揮對(duì)淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能?從而在一定 范圍內(nèi)增強(qiáng)非特異性細(xì)胞免疫功能?包括增加血液 中淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量、上調(diào)T 細(xì)胞功能、增 強(qiáng)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化能力,、影響中性粒細(xì)胞的定向遷移 能力和增加巨噬細(xì)胞吞噬能力等 [15?16] ,。雄激素對(duì) T 淋巴細(xì)胞功能各方面的作用有待于進(jìn)一步研究。 3 對(duì)免疫球蛋白的作用 免疫球蛋白含量及活性的變化代表體液免疫的 變化?免疫球蛋白的代謝和活性也受雄激素的調(diào)節(jié),。 早期有人在研究用雄激素調(diào)節(jié)鼠的內(nèi)分泌系統(tǒng)時(shí)? 發(fā)現(xiàn)雄激素可導(dǎo)致淚液中IgA 分泌片段(SC) 水平 升高,。切除雄鼠的生殖腺能使SC 水平下降?這種去 勢(shì)鼠再接受雄激素治療又可以導(dǎo)致血液中SC 片段 升高?并有時(shí)間和劑量效應(yīng)?這充分說明了雄激素可 以影響眼部組織合成和分泌SC 片段?而SC 片段對(duì) 眼部的正常功能維持起重要作用。該學(xué)者又用外源 性T 作用于鼠?發(fā)現(xiàn)T 可明顯增加血液中SC 和IgA 濃度?而且該效應(yīng)不受雌激素和孕激素的干擾 [17] ,。 后來有人研究變性人服用雄激素藥物治療時(shí)?發(fā)現(xiàn) 雄激素可降低血清中IgA?升高血清中IgM 水平?但 對(duì)IgG 的影響不大,。除了對(duì)免疫球蛋白的表達(dá)有影 響外?雄激素還可調(diào)節(jié)免疫球蛋白功能?Miller [2] 發(fā) 現(xiàn)?Danazol( 一種雄激素) 能減少免疫球蛋白和補(bǔ)體 結(jié)合到紅細(xì)胞或血小板表面上的能力。 4 與雄激素相關(guān)的免疫性疾病 雄激素對(duì)一些自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展都 有重要的作用,。許多資料表明?類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA) ·402· 中 華 男 科 學(xué) 2001年12月 第7卷 病人?尤其是絕經(jīng)期前女性和男性中?皆有雄激素缺 乏?對(duì)女性的研究以及男性用T 進(jìn)行治療也支持雄 激素在RA 病人中發(fā)揮重要作用,。Chikanza [18] 的研 究結(jié)果顯示:T 在青年風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中呈低水平。 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 也存在類似的T 異?,F(xiàn)象? 以上兩種疾病都可能是雄激素通過作用細(xì)胞因子來 維持疾病的發(fā)生和發(fā)展的,。近年來用雄激素來治療 疾病的研究也方興未艾。如有人利用T 可以抑制胸 腺再生的原理?設(shè)計(jì)了一種用芳香化抑制劑抑制T 轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?來發(fā)揮其抑制胸腺再生的作用?從而 達(dá)到免疫缺陷癥的效果 [13] ,。后來又有人發(fā)現(xiàn)用雄 激素在治療與各種類風(fēng)濕疾病相關(guān)的頑固性血小板 減少癥以及免疫性溶血性貧血癥等方面都有很好的 療效 [5] ,。我們相信?隨著雄激素與各種疾病關(guān)系的 研究進(jìn)一步深入?必然會(huì)給應(yīng)用雄激素進(jìn)行治療提 供廣闊的前景。 5 作用機(jī)制 雄激素對(duì)免疫系統(tǒng)以及機(jī)體生理,、病理過程的 調(diào)節(jié)作用日益受到重視?同時(shí)對(duì)其作用機(jī)制的研究 也不斷深入,。早期曾認(rèn)為性激素只通過胸腺來發(fā)揮 作用?通過調(diào)節(jié)胸腺素間接影響免疫系統(tǒng)。近幾年 來越來越多的證據(jù)顯示:雄激素可以作用于許多非 典型的部位?如中樞神經(jīng)系統(tǒng),、巨噬細(xì)胞-巨紅細(xì)胞 系統(tǒng)以及骨骼系統(tǒng)來影響免疫系統(tǒng),。后來又不斷發(fā) 現(xiàn)雄激素可以對(duì)一些免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)?而后者可 以通過內(nèi)分泌方式?產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β) 、 IL ,、表皮生長(zhǎng)因子(EGF) ,、胰島素樣生長(zhǎng)因子(I GF) 來作用于免疫系統(tǒng)及其他一些組織 [19] 。但以上都 局限于雄激素對(duì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)來認(rèn)識(shí)雄激素的作用,。 后來的研究認(rèn)為?雄激素通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體軸是 其參與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的主要作用方式,。1995年Du- aca 總結(jié)了雄激素的作用機(jī)制?認(rèn)為雄激素在兩個(gè)水 平上影響免疫系統(tǒng):①作用于主要的淋巴組織和成 熟的免疫功能細(xì)胞;②作用于丘腦-垂體軸?影響激 素的釋放?而激素本身也具有免疫調(diào)節(jié)的特性,。 總之?雄激素以兩種形式來發(fā)揮作用:一是通過 芳香化酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に貋戆l(fā)揮作用?二是以 其活性代謝產(chǎn)物5α-DHT 來發(fā)揮對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 作用,。通過與靶細(xì)胞上特異性雄激素受體相結(jié)合? 然后復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核?再結(jié)合于核受體分子?后者 在增加特殊結(jié)構(gòu)基因的復(fù)制以及新的 mRNA 及蛋 白質(zhì)的生物合成方面發(fā)揮效應(yīng)。但是其具體機(jī)制還 不清楚?因此從細(xì)胞水平,、基因水平等方面進(jìn)一步探 討雄激素的作用機(jī)制是十分必要的,。 參考文獻(xiàn): [1] Spitzer JA.Gender difference in some host defense mechanisms [J] .Lupus ?1999?8(5) :380~383. 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