摘要

自古以來(lái),，中藥在疾病預(yù)防、癥狀緩解和健康改善等方面發(fā)揮了重要作用,。然而,，復(fù)雜的成分和尚未明確的機(jī)制阻礙了中藥的廣泛推廣和應(yīng)用。越來(lái)越多的研究表明,，和人體健康息息相關(guān)的腸道微生態(tài)與中藥的療效有關(guān),，因此從腸道微生態(tài)的角度去探索中藥可能是打開中藥奧秘的金鑰匙。腸道菌群主要通過(guò)以下4個(gè)生理途徑中發(fā)揮作用：參與宿主代謝,、調(diào)節(jié)系統(tǒng)免疫,、維持胃腸道穩(wěn)態(tài)以及影響腦功能和宿主行為。本文回顧了中藥與慢性肝病、潰瘍性結(jié)腸炎,、肥胖和2型糖尿病等疾病之間的聯(lián)系,，從腸道微生態(tài)的角度闡明其潛在的機(jī)制。未來(lái),，我們需要進(jìn)一步的研究和更完善的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),，以揭示中藥與腸道菌群之間相互作用的具體機(jī)制，并為中藥的創(chuàng)新研究提供新的思路,。

《1. 引言》

1. 引言

中藥,，也被稱為草藥，在中華民族的疾病預(yù)防,、癥狀緩解和健康改善等方面具有悠久的歷史,。中藥包括種子、根,、莖,、葉、樹皮和花[1],?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》和《黃帝內(nèi)經(jīng)》是中醫(yī)藥配方歷史收藏的典范。研究人員曾試圖闡明中醫(yī)藥的作用機(jī)制,，并著重研究中藥中的生物活性化合物,。然而，大多數(shù)來(lái)自中藥的化學(xué)物質(zhì)已被證明幾乎沒(méi)有甚至毫無(wú)生物活性或生物利用度[2,3],。目前的研究無(wú)法很好地解釋中藥的作用機(jī)制,。因此，為了更好地了解中藥的作用機(jī)制,，需要新的研究切入點(diǎn),。最近的研究聚焦于一個(gè)以前被忽略的領(lǐng)域：腸道微生態(tài)。

作為人體的重要組成部分,，腸道菌群在許多方面表現(xiàn)為一種重要的“器官”[4],。就中醫(yī)藥中的“整體醫(yī)學(xué)”而言，腸道菌群對(duì)中藥具有重要的意義,。研究表明腸道菌群與許多人類疾病有關(guān)（圖1），包括非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）[5],、炎癥性腸病（IBD）[6],、肥胖[7],、糖尿病[8,9]、腸易激綜合征（IBS）[10]和癌癥[11]。此外,，中藥的成分與腸道菌群之間的相互作用正在進(jìn)一步研究中[12,13],。具體而言，腸道菌群可單獨(dú)代謝或與人體共同代謝中藥成分,，所產(chǎn)生的代謝物具有不同程度的生物利用度,、生物活性和毒性。中藥成分反過(guò)來(lái)可以調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡,。因此,，中藥可以改善腸道微生態(tài)的功能障礙以及相關(guān)的病理狀況[1]?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn),，腸道菌群可介導(dǎo)多種中醫(yī)藥成分之間的協(xié)同或拮抗作用[1]。因此,，我們認(rèn)為腸道菌群在中醫(yī)藥的治療效果中起著重要作用,，或許可以為中藥的作用機(jī)制提供新的見解。

《圖1》

圖1. 中藥通過(guò)腸道微菌群對(duì)部分器官的影響,。

在本文中,，我們主要總結(jié)目前腸道菌群在中醫(yī)藥中的作用。首先,，我們簡(jiǎn)要介紹腸道菌群與人體健康之間的相互作用,。其次，我們主要討論中藥與某些疾病之間的關(guān)系,，以及與腸道微生態(tài)相關(guān)的相應(yīng)機(jī)制,。最后，我們對(duì)相關(guān)研究提出了展望,。

《2. 腸道菌群和人類健康》

2. 腸道菌群和人類健康

超過(guò)1×10¹⁴ 個(gè)微生物生活在人類的口腔-胃腸道中,，而這些微生物大多數(shù)都存在于腸道中，因此腸道成為菌群密度最高的器官[14],。腸道菌群與宿主共同發(fā)展,，人類腸道菌群的總基因組含有約3×10⁶ 個(gè)基因，是哺乳動(dòng)物宿主編碼基因數(shù)量的100倍[15,16],。一些腸道菌群可以為腸道發(fā)育提供各種信號(hào),，包括血管生成、黏膜屏障強(qiáng)化和出生后腸道成熟[17],。值得注意的是,，腸道菌群與宿主免疫系統(tǒng)相互關(guān)聯(lián)，促使免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,，這可能影響神經(jīng)生理學(xué)[18],，并參與免疫細(xì)胞成熟和免疫功能正常發(fā)育[4],。

在這里，我們簡(jiǎn)要回顧一下當(dāng)前腸道菌群對(duì)宿主健康和疾病的影響以及所涉及的途徑,。一般來(lái)說(shuō),，腸道菌群通過(guò)幾個(gè)軸影響宿主：腸-肝軸、腸-腦軸,、腸-肌軸或原位腸,，并通過(guò)以下4個(gè)主要生理途徑起作用[1]。

（1）參與宿主代謝,。由于存在大量代謝酶,，腸道菌群比人體基因組具有更強(qiáng)大的代謝能力。許多底物由腸道菌群與人體共同代謝,，甚至由腸道菌群獨(dú)立代謝[19],。

（2）參與系統(tǒng)免疫的形成。人體先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)都涉及腸道菌群,，已經(jīng)通過(guò)免疫缺陷和隨后的無(wú)菌模型中腸道菌群移植后的病理改善證實(shí)[20],。進(jìn)一步的研究表明，上述機(jī)制與細(xì)胞免疫和淋巴樣器官有關(guān)[21–23],。

（3）維護(hù)胃腸道的穩(wěn)態(tài),。除了系統(tǒng)免疫力，腸道菌群參與黏膜免疫,，以維持腸道微生態(tài)的平衡,。為了保護(hù)自身，腸道菌群通過(guò)誘導(dǎo)定居T細(xì)胞分化為T輔助細(xì)胞2（Th2）和調(diào)節(jié)性T亞群（Treg）來(lái)防止過(guò)度免疫應(yīng)答的發(fā)生[24],。此外,，腸道菌群可以促使免疫球蛋白A（IgA）的產(chǎn)生，抑制細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)[25],。腸道菌群通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性排斥和誘導(dǎo)抗菌物質(zhì)產(chǎn)生來(lái)抵抗入侵病原體,，以此來(lái)協(xié)助腸道穩(wěn)態(tài)[26]。此外,，腸道菌群通過(guò)促進(jìn)血管生成[27],、維持腸道屏障[28]和黏膜糖基化[29]促進(jìn)胃腸道結(jié)構(gòu)成熟。

（4）影響腦功能和宿主行為,。腸道菌群通過(guò)腦-腸軸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用,，其涉及神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫途徑,，因此,，它會(huì)影響大腦功能和宿主行為[30]。此外,，腸道菌群可通過(guò)調(diào)節(jié)色氨酸代謝[31]并產(chǎn)生神經(jīng)活性代謝物[32]和神經(jīng)代謝物來(lái)影響大腦功能和行為。

大多數(shù)中藥通過(guò)口服給藥用于慢性病治療[33]，這導(dǎo)致其最終充分暴露于整個(gè)腸道菌群,。有證據(jù)表明草藥和其他膳食成分與腸道菌群有著強(qiáng)烈的相互作用并影響人類健康[34–37],，而且越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道菌群通過(guò)與中藥成分間復(fù)雜的相互作用在中藥治療中發(fā)揮重要作用。這些相互作用包括以下活動(dòng)：腸道菌群將中藥成分生物轉(zhuǎn)化為具有與其前體不同的生物利用度和生物活性/毒性的代謝物[12,13],；中藥成分改善腸道菌群的組成,，從而減輕腸道菌群的功能障礙和相關(guān)的病理狀況；腸道菌群介導(dǎo)中藥中各種化學(xué)物質(zhì)之間的相互作用（協(xié)同作用和拮抗作用）,。

有趣的是,，可以通過(guò)改變腸道菌群調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡來(lái)改善一些疾病 [4,38,39]。盡管尚未了解腸道菌群的失衡與病理學(xué)的確切機(jī)制,，但這些關(guān)聯(lián)已得到明確證實(shí),。

《3. 中藥、腸道微生態(tài)和疾病》

3. 中藥,、腸道微生態(tài)和疾病

《3.1. 中藥,、腸道微生態(tài)和慢性肝病》

3.1. 中藥、腸道微生態(tài)和慢性肝病

本文所述慢性肝病主要包括感染性肝病,、代謝性肝病和自身免疫性肝病,，最后都可能發(fā)展為肝硬化或肝癌。有足夠的證據(jù)表明慢性肝病患者的腸道微生態(tài)存在嚴(yán)重紊亂,，即有益菌的豐度下降和有害菌的豐度增加[40–44],。中國(guó)有大量的肝病患者，中藥治療肝病已有幾千年的經(jīng)驗(yàn),。

黃連素是一種異喹啉生物堿,，主要從黃連（Coptis chinensis）等中草藥中提取。黃連素已被證明可改善代謝紊亂,，增加擬桿菌,、雙歧桿菌和乳桿菌的豐度，以及擬桿菌/厚壁菌比值,，從而改善NAFLD[45],。祛濕化瘀方是一個(gè)古老的中草藥配方，具有相似的療效,。該方可緩解肝臟脂肪變性,，降低肝臟中甘油三酯含量和游離脂肪酸水平，并調(diào)節(jié)腸道微生態(tài),，特別是埃希氏菌屬/志賀氏菌屬比例和柯林斯氏菌屬[46],。Hui等[47]介紹并比較了21種中藥在NAFLD治療中的潛在益處，并發(fā)現(xiàn)大多數(shù)中藥在體外和體內(nèi)均可以改善NAFLD相關(guān)的生化和組織學(xué)病變,。

茵陳蒿湯是治療黃疸的主要傳統(tǒng)藥方,。該藥方在東漢張仲景撰寫的《傷寒雜病論》中就有描述,，其主要由香草、枸杞和大黃組成,。研究表明,，茵陳蒿湯能抑制肝損傷、肝細(xì)胞凋亡,、肝星狀細(xì)胞活化和膠原合成,，促進(jìn)膽紅素代謝[48–52]。扶正化瘀方是另一種傳統(tǒng)的藥方,，主要用于減輕纖維化[53],。水飛薊素是一種從水飛薊（Silybum marianum L. Gaertn）種子中提取的新型黃酮類化合物，其主要活性成分之一是水飛薊賓（silychristin）,，它已被證明在抗炎和免疫調(diào)節(jié)中起著復(fù)雜的作用,，并具有降血脂、抗氧化和保肝作用[54–57],。目前基于水飛薊素的治療方案已被推薦用于肝臟疾病的治療,，甚至寫進(jìn)了中國(guó)的一些治療指南中。

中藥主要是多組分大分子,，這些大分子在肝臟疾病中具有極其復(fù)雜的作用,，并且與生理屏障、新陳代謝和免疫炎癥有關(guān)[47],。通過(guò)研究梔子大黃湯,、茵陳蒿湯和大黃消食湯的保肝活性發(fā)現(xiàn)，草藥單體和活性物質(zhì)具有保肝作用[58],。研究表明,，中藥和腸道菌群具有相互作用，腸道菌群可以將中藥中的大分子物質(zhì)分解成生物活性多酚類物質(zhì),、生物堿和其他活性單體,，反之中藥也可以調(diào)節(jié)腸道菌群的構(gòu)成[12,13]。

研究表明,，黃連素的治療機(jī)制主要是顯著減少肝臟組織中的分化群14 CD14,、白細(xì)胞介素1（IL-1）、白細(xì)胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的水平[1,45],。此外,，抗TNF-α抗體可以改善肝臟脂肪變性，降低肝臟組織總脂肪酸水平和血清轉(zhuǎn)氨酶水平,，從而緩解NAFLD[59],。在腸道微生物中，雙歧桿菌和乳酸桿菌可以抑制TNF-α的損傷作用[60],。此外,，益生菌制劑（VSL＃3）表現(xiàn)出與黃連素類似的療效[59],。這一發(fā)現(xiàn)可能提示益生菌參與了黃連素的作用過(guò)程。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，茵陳蒿湯中的一種活性成分6,7-二甲氧基香豆素（6,7-dimethylesculetin）可以激活組成型雄激素受體（constitutive androstane receptor）并加速體內(nèi)膽紅素清除[52],。京尼平（genipin）是一種梔子苷的腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物，是茵陳蒿湯的主要成分,，可通過(guò)抑制DNA合成來(lái)抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換和HSC，從而預(yù)防細(xì)胞凋亡,，產(chǎn)生治療效果[49,61],。水飛薊素是一種具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化活性的成分，該化合物的抗氧化活性可能是通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞釋放超氧陰離子和增加淋巴細(xì)胞中超氧化物歧化酶的表達(dá)而生成的[62–64],。此外,，水飛薊素抑制核因子κ-B激酶亞單位β（IKK-β）、p50和p65的活性,，從而抑制NF-κB的作用并實(shí)現(xiàn)抗炎和保肝作用[65,66]（表1和圖2）,。

《表1》

表1 中藥與腸道菌群之間的關(guān)系

（續(xù)表）

《圖2》

圖2. 中藥治療對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和慢性肝病腸道菌群的影響和潛在機(jī)制。藍(lán)色字體表示中藥,；綠色字體表示研究中增加的菌群,；紅色字體表示減少的菌群。虛線箭頭表示作用方向,；虛線上的文字表示可能潛在機(jī)制,。藍(lán)色虛線表示其他可能的作用機(jī)制。GLP-2 ：胰高血糖素樣肽-2 ,；HDAC：組蛋白去乙?；福籊PCR：G蛋白偶聯(lián)受體,。

《3.2. 中藥,、腸道菌群及潰瘍性結(jié)腸炎》

3.2. 中藥、腸道菌群及潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎（潰結(jié),，UC）是一種臨床上以結(jié)腸和直腸中的炎癥與潰瘍?yōu)樘卣鞯募膊?。盡管UC的病因尚不清楚，但環(huán)境因素,、遺傳,、免疫缺陷和腸道菌群可能參與其發(fā)病[67]。UC的治療有幾種經(jīng)典藥物,，如柳氮磺胺吡啶和類固醇,。此外，生物療法也逐漸引起臨床的重視,，如糞菌移植,，Dupont等[68]的研究發(fā)現(xiàn)UC的復(fù)發(fā)與腸道革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌有關(guān),。

研究表明，多種中藥可改善大鼠模型和人類UC的臨床癥狀和病理結(jié)果,。白藜蘆醇在水果中含量很高,，已在兩個(gè)臨床研究中顯示可部分改善UC患者的炎癥[69]，而咖啡酸作為一種膳食成分,，在結(jié)腸炎小鼠中表現(xiàn)出抗炎作用[70],。在一項(xiàng)使用大鼠模型的研究中，將40只雄性SD大鼠隨機(jī)分成以下4組：正常對(duì)照組,、模型組（UC組）,、草藥處理艾灸組（HPM處理組）和陽(yáng)性對(duì)照柳氮磺胺吡啶組（SA處理組）。HPM處理組使用由附子,、皮,、根、紅花和丹參組成的藥物配方,。結(jié)果顯示,，HPM處理組的一般形態(tài)學(xué)和免疫病理學(xué)評(píng)分顯著低于模型組[71]。其他文章也表明,，常見的中藥如八味錫類散（由西瓜霜,、寒水石、人工牛黃,、珍珠,、硼砂、冰片,、硇砂,、青黛組成）[72]、紅參,、薏苡仁（Semen Coicis）[37]和納米黃芪等,，對(duì)UC的治療都有潛在的作用。也有文章報(bào)道,，小麥草汁粉,、草藥性穿心蓮、雷公藤和其他23種中藥似乎也對(duì)炎性腸病有效,，但缺乏監(jiān)督和標(biāo)準(zhǔn),、高成本和毒副作用等原因限制了中藥在臨床中的應(yīng)用[73]。

如上所述,，許多中藥在生物利用度研究中被發(fā)現(xiàn)吸收較差,，因此，這些化合物在UC治療中的作用機(jī)制尚不清楚。Marchesi等[74]研究了IBD患者（包括UC和克羅恩?。┑呐判刮?，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的共代謝物（乙酸、丁酸,、甲胺和三甲胺）水平均下降,，表明IBD患者的糞便代謝譜與正常人不同。此外,，可以通過(guò)糞便代謝譜來(lái)區(qū)分UC和克羅恩病患者[74],。而一篇包含了21項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）的研究中，結(jié)果顯示用益生菌,、益生元和（或）合生元治療UC患者與常規(guī)治療組相比,，益生菌治療的患者表現(xiàn)出更好的結(jié)果，包括整體誘導(dǎo)緩解的改善等指標(biāo)[68],。因此，中醫(yī)在UC治療中的有益作用可能取決于腸道菌群,。

白藜蘆醇作為一種糖苷被吸收后,，可被細(xì)胞質(zhì)葡糖苷酶切割成糖苷配體。動(dòng)物研究表明,，白藜蘆醇可減少促炎癥細(xì)胞因子,，降低ICAM/VCAM的表達(dá)，減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),、氧化應(yīng)激,，并抑制TLR4/NF-κB通路，上調(diào)SIRT1的表達(dá),，增強(qiáng)抗氧化作用,。然而，腸道菌群產(chǎn)生的β-葡萄糖苷酶也會(huì)降解白藜蘆醇[69],?？Х人峥苫謴?fù)腸道菌群的豐富程度，并抑制厚壁菌門/擬桿菌比值,，顯著增加了可降解黏蛋白的Akkermansia細(xì)菌[70],。而在大鼠模型實(shí)驗(yàn)中，HPM組和SA組與模型組相比,，常見有益細(xì)菌——雙歧桿菌和乳酸桿菌群體顯著增加,，而作為常見有害細(xì)菌的大腸埃希氏菌（Escherichia coli）和脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）則減少。此外,，與炎癥相關(guān)的TNF-α和IL-12的表達(dá)在HPM組和SA組的處理后比在UC模型組中更低,。然而，腸道菌群與炎癥因子之間的內(nèi)在聯(lián)系尚未得到進(jìn)一步研究[71],。在另一項(xiàng)大鼠結(jié)腸炎模型中,，富含鞣花單寧的石榴提取物顯著增加了雙歧桿菌和乳桿菌屬的種群,，而尿石素A是鞣花單寧的主要代謝產(chǎn)物。有趣的是,，尿石素A的抗炎特性比富含鞣花單寧的提取物強(qiáng)得多[75],。關(guān)于八味錫類散的潛在機(jī)制，研究顯示與對(duì)照組相比,，治療組的擬桿菌數(shù)量增加,，而擬桿菌被認(rèn)為是改善UC相關(guān)水腫和黏膜耐受的最有效細(xì)菌之一[72]。紅參和薏苡仁表現(xiàn)出增強(qiáng)雙歧桿菌和乳桿菌（已知益生菌）體外生長(zhǎng)的能力,，而紅參還抑制幾種不同病原菌株的生長(zhǎng),，從而減輕UC癥狀[37]。納米級(jí)黃芪治療7 d后,，大鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌﹑乳酸桿菌含量明顯上升,。同時(shí)，腸球菌和大腸桿菌的數(shù)量和腸道菌群比率降至正常水平,。結(jié)腸中的揮發(fā)性脂肪酸含量增加,，并且肝臟中的細(xì)菌移位得到有效控制?？傊?，經(jīng)上述處理后，腸道微生物群顯示出一些變化,。因此,，腸道微生物群可能在這些藥物的潛在作用機(jī)制中起部分重要作用，而這些機(jī)制在未來(lái)需要進(jìn)一步研究（表1和圖2）,。

《3.3. 中藥,、腸道微生態(tài)和肥胖》

3.3. 中藥、腸道微生態(tài)和肥胖

肥胖癥是一種全球流行性代謝疾病,，與全身低度慢性炎癥相關(guān)[76],。在過(guò)去的數(shù)十年中，相關(guān)研究已經(jīng)證明肥胖與腸道微生態(tài)存在因果關(guān)系[77,78],。

數(shù)十年的實(shí)踐證明,，中藥在治療肥胖方面具有積極作用，黃連素就是一個(gè)典型的例子,。黃連素是黃連的主要活性成分,，幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)一直被用作退熱藥和中藥中毒的解毒劑[79]。最近的研究表明,，黃連素可廣泛作用于代謝,，可有效提高血清脂質(zhì)多糖結(jié)合蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、脂聯(lián)素,、丙酮酸,、瘦素、血清素,、生酮和生糖氨基酸等血清指標(biāo)水平[35,80],。此外，黃連素還被觀察到可以改善肝臟中亞?；撬岷偷鞍彼?、尿中的吡哆醇和4-吡哆酸以及糞便中的腐胺、脫氧膽酸鹽和巖藻酸鹽的代謝[80],。這些代謝變化可能在不同程度上與肥胖有關(guān),。黃連素處理后的大鼠在腸道微生態(tài)中表現(xiàn)出顯著的紊亂，并選擇性地富集了一些產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）的細(xì)菌[35,81],。

膳食纖維是中藥的主要成分,。膳食纖維如竹筍纖維和苦瓜，可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群組成來(lái)預(yù)防高脂飲食引起的肥胖[82,83],。作為富含膳食纖維的蔬菜,，仙人掌果具有類似的效果[84]。此外,，胭脂仙人掌（nopal）富含多酚，它構(gòu)成了許多藥用植物和食品成分中異構(gòu)次級(jí)代謝產(chǎn)物,。越來(lái)越多的證據(jù)表明,，富含多酚和植物多糖的飲食可以調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，并影響糖尿病和肥胖,；同時(shí)腸道菌群也參與多酚的廣泛代謝,，反之可以調(diào)節(jié)腸道微生物的生物活性[85]。

黃連素具有較差的口服生物利用度,，因此黃連素對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)常被假設(shè)是黃連素作用的一種機(jī)制[86,87],。黃連素處理后可以富集產(chǎn)SCFA的細(xì)菌，并且SCFA可以改善對(duì)肥胖的控制,。SCFA具有減輕炎癥和保護(hù)腸屏障功能的作用,。促進(jìn)腸道L細(xì)胞增殖和胰高血糖素原mRNA表達(dá)的這一機(jī)制可能與SCFA的作用有關(guān)[87,88]。Maslowski等[89]研究也表明,，作為SCFA一種受體的G蛋白偶聯(lián)受體43（GPR43）,，可能介導(dǎo)對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用，從而免受促炎細(xì)胞因子或LPS的作用[90,91],。越來(lái)越多的證據(jù)表明,，腸道菌群的種屬組成變化與人類肥胖有關(guān)[92,93]，這可能與腸道和脂肪組織中空腹誘導(dǎo)的脂肪因子（fiaf）基因表達(dá)增加有關(guān)[87]。

由于膳食纖維通常不能從腸道吸收入血,，因此這些物質(zhì)通常作為益生元來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來(lái)改善宿主代謝,。此外，竹筍的膳食纖維表現(xiàn)出很強(qiáng)的水和油結(jié)合能力,，以及膽固醇和膽汁酸的結(jié)合能力[82],。苦瓜還含有豐富的植物素,，如酚類化合物和皂苷,。多酚具有顯著的抗氧化、抗菌和抗真菌活性,，以及可以抑制飲食中碳水化合物和脂質(zhì)消化所涉及的酶[94,95],。多酚在調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)方面同樣發(fā)揮重要作用[96–98]。反之,，腸道菌群也代謝多酚,。眾所周知，90%~95%的膳食多酚不能從腸道吸收,，多酚通過(guò)結(jié)腸中的微生物酶降解為較小的酚類化合物或單體才具有生理活性[99,100],。多種多酚參與抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT1）和腸道葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLUT2）[95,101]。另外有報(bào)道指出,，多酚可激活5′腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）并下調(diào)脂肪形成因子,，包括過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBPα），從而抑制3T3-L1細(xì)胞系中脂肪細(xì)胞的分化[102]（表1和圖3）,。

《圖3》

圖3. 中藥治療對(duì)肥胖和2型糖尿?。═2DM）中腸道菌群的影響和潛在機(jī)制。藍(lán)色字體表示中藥,；綠色字體表示研究中增加的菌群,；紅色字體表示減少的菌群。虛線箭頭表示作用方向,；虛線上的文字表示可能潛在機(jī)制,。藍(lán)色虛線表示其他可能的作用機(jī)制。

《3.4. 中藥,、腸道菌群及 2 型糖尿病》

3.4. 中藥,、腸道菌群及 2 型糖尿病

2型糖尿病（T2DM）是一種常見的代謝性疾病,，與輕度炎癥和外周胰島素抵抗相關(guān),。已經(jīng)有研究顯示一些中藥通過(guò)不同的機(jī)制發(fā)揮抗糖尿病作用，特別是通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和功能,。

在過(guò)去幾年中,，許多研究人員，尤其是中國(guó)學(xué)者,，試圖將不同類型的中藥用于治療T2DM,，并通過(guò)腸道菌群途徑闡明這些中藥的機(jī)制。例如,，富含多酚和植物多糖（包括可可飲料和綠茶）的膳食成分具有抗糖尿病和抗肥胖作用[85],，許多其他中藥也是如此。車前子（Plantago asiatica L.）多糖（PLP）能顯著降低T2DM大鼠的血糖,、胰島素,、總膽固醇、甘油三酯,、非酯化脂肪酸及丙二醛濃度,，顯著增加高密度脂蛋白-膽固醇的水平，并提升抗氧化酶的活性[103],。水蘇糖（STS）可以從水蘇糖和豆科植物中輕易提取,，可以與二甲雙胍（MET）相似的方式降低血清脂多糖、IL-6和TNF-α的mRNA表達(dá)[104],?？诜邹继J醇可改善肥胖小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)[105]。植物和中藥的其他成分,，如蘑菇多糖[分布于藥用蘑菇,，如靈芝（Ganoderma lucidum）和茯苓（Poria cocos），可用作中藥,，也作為功能性食品][106],、金銀花（Lonicera japonica Thunb.) [107]和小檗堿[35]也被證明可有效預(yù)防大鼠的肥胖和胰島素抵抗。但在臨床試驗(yàn)方面,，較少有研究涉及中醫(yī),、糖尿病和腸道菌群三者,。有一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)用連梅顆粒進(jìn)行干預(yù)[108],。另一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照的RCT則使用葛根芩連湯（GQD），被證明可有效治療T2DM [109],。

雖然以前的幾項(xiàng)研究表明，各種類型的中藥可以降低血糖水平,，并對(duì)小鼠模型中的T2DM產(chǎn)生有益作用，但是許多中藥難以吸收,，中醫(yī)藥治療T2DM的機(jī)制仍然未知,。因此,，為了進(jìn)一步研究機(jī)制,，有學(xué)者將腸道菌群作為危險(xiǎn)因素之一。在上述研究中揭示了以下機(jī)制,。多酚在體外可抑制消化碳水化合物及脂質(zhì)的酶的活性[103],。某些多酚可通過(guò)作用于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而抑制葡萄糖的吸收。多酚具有潛在的抗菌能力,，可抑制致病菌在腸道中的生長(zhǎng),；同時(shí)，腸道菌群可代謝多酚并調(diào)節(jié)其生物學(xué)活性[85],。在肥胖小鼠中,，苦瓜粉（BMP）通過(guò)恢復(fù)腸道菌群和腸道代謝物水平來(lái)抑制胰島素抵抗并表現(xiàn)出抗炎作用[83],。PLP可以顯著影響大鼠結(jié)腸菌群的多樣性，并改變細(xì)菌的豐度,，如普通擬桿菌（Bacteroides vulgates）,、發(fā)酵乳桿菌（Lactobacillus fermentum）,、洛氏普雷沃菌（Prevotella pneumophila）等,。PLP的抗糖尿病作用可能與腸道菌群改變和SCFA水平升高有關(guān)[103]。STS則是一種從熟地黃中提取的成分,，具有與MET相似的作用,，能引起腸道菌群的改變和關(guān)鍵物種的富集,。在屬水平，STS選擇性富集考拉桿菌屬等5種菌屬,，而MET主要富集薩特氏菌屬等4種菌屬。STS還通過(guò)影響腸道菌群的關(guān)鍵物種來(lái)降低胰腺中IL-6和TNF-α的mRNA表達(dá),，其機(jī)制與MET相似[104]。此外,，白藜蘆醇的攝入可以改變小鼠腸道菌群的組成和功能,，可使小鼠腸道菌群的組成及功能發(fā)生改變：毛螺菌科,、Akkermansia等細(xì)菌的豐度降低,，擬桿菌門等豐度增加,；攝入白藜蘆醇的小鼠作為供體,，將其糞便移植給肥胖小鼠后，后者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)得到改善[105],。植物和蘑菇中的活性物質(zhì),，如從雷公藤根中提取的化合物雷公藤紅素，可以通過(guò)降低瘦素抗性來(lái)降低食欲,；它們還可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)的吸收和代謝，增加胰島素敏感性，增加產(chǎn)熱量,，改變腸道菌群[106]。連梅顆粒和阿卡波糖的療效尚未在患者腸道菌群組成的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估[108],。但另一項(xiàng)臨床RCT顯示,，在治療T2DM時(shí)，GQD會(huì)改變腸道菌群；腸道菌群的變化發(fā)生在糖尿病癥狀改善之前,，并且腸道中有益細(xì)菌的豐度增加[109]。這些不同類型的中藥都會(huì)導(dǎo)致腸道菌群在體外或體內(nèi)發(fā)生不同程度的變化（表1和圖3）,。

《4. 展望》

4. 展望

如上所述,，多種中藥在預(yù)防和治療與腸道菌群變化相關(guān)的不同疾病方面具有許多功能,。雖然中藥與腸道菌群之間相互作用的研究尚處于初步階段,，但此前的研究結(jié)果為中藥研究奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。暴露于中藥后，腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化,，宿主的腸上皮細(xì)胞通過(guò)向腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)送信號(hào)然后向大腦發(fā)送信號(hào)來(lái)回應(yīng)這些變化。同時(shí)，腸神經(jīng)系統(tǒng)從大腦接收信息以調(diào)節(jié)菌群功能[18,110],。在改善疾病癥狀之前,，有益腸道菌群的富集和有害腸道菌群的豐度減少,，這表明腸道菌群平衡的恢復(fù)可能促進(jìn)了疾病癥狀的改善,，而不僅僅是疾病癥狀改善導(dǎo)致腸道菌群的變化[109]。中藥成分引起腸道菌群的生物轉(zhuǎn)化,、腸道菌群和宿主免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的中藥多組分相互作用，以及中藥對(duì)腸道細(xì)菌的促進(jìn)和抑制作用,，由此可見腸道菌群是一種潛在的中醫(yī)藥治療的靶點(diǎn),。以前，吸收被認(rèn)為是中醫(yī)發(fā)揮作用所必需的,；然而,，現(xiàn)在已經(jīng)表明中藥成分（如多糖）可以通過(guò)腸道菌群影響宿主生理和病理狀況,，甚至在沒(méi)有吸收的情況下,。因此,，今后的藥物研究應(yīng)考慮中藥與腸道菌群的相互作用[1],。

未來(lái),，進(jìn)一步研究需要更完善的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),，例如直接分析中藥靶向作用的腸道微菌群,，以及開發(fā)精準(zhǔn)的腸道菌群研究模型。這些研究的結(jié)果將進(jìn)一步揭示中藥與腸道菌群之間的相互作用,，從而為基于中藥的發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新提供新的見解和指導(dǎo)[1],。此外，包括腸道菌群在內(nèi)的人體超有機(jī)體概念為整體管理人類健康提供了一種全新的系統(tǒng)概念。

然而,，目前的中藥研究仍然存在一些問(wèn)題：首先,，我們對(duì)中藥實(shí)際作用模式缺乏足夠的了解,。其次,，偶爾出現(xiàn)的毒性表現(xiàn)和缺乏良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)使得中藥無(wú)法成為主流藥物,。中醫(yī)的“個(gè)性化和整體性”也導(dǎo)致難以進(jìn)行隨機(jī),、安慰劑對(duì)照和雙盲試驗(yàn)[111],。所有這些因素都阻礙了中藥在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用,，因此,，進(jìn)一步的中藥研究需要新的工具和方法,。

《致謝》

致謝

感謝國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（81330011）、國(guó)家自然科學(xué)基金（81790630,、81790631和81790633）,、浙江省自然科學(xué)基金（R16H260001）和國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973）項(xiàng)目（2013CB531401）的支持,。

《Compliance with ethics guidelines》

Compliance with ethics guidelines

Yan-Meng Lu, Jiao-Jiao Xie, Cong-Gao Peng, BaoHong Wang, Kai-Cen Wang, and Lan-Juan Li have no conflicts of interest to declare, and the manuscript has been approved for publication by all authors.

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