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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 新時代,、共未來，司美格魯肽上市1周年,，開啟新征程,，洞見大不同。
糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類健康的嚴(yán)重慢性非傳染性疾病之一。2型糖尿?。═2DM）作為糖尿病的主要類型,，主要危害在于其并發(fā)癥[1]。所以,，T2DM的治療既要“不忘初心”,，又要“與時俱進(jìn)”，既要將血糖管理作為糖尿病管理的首要目標(biāo),，又要根據(jù)患者的個體特點(diǎn),，對多重風(fēng)險因素進(jìn)行管理[2]。胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）的出現(xiàn),，改變了糖尿病治療的格局,。2022年8月27日，“諾和諾德魯肽峰會暨司美格魯肽中國上市一周年百城慶典”盛大開幕,，由北京大學(xué)第一醫(yī)院高妍教授,、山東省立醫(yī)院趙家軍教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶教授,、中國人民解放軍總醫(yī)院母義明教授,、北郭立新教授擔(dān)任主席，與多位與會內(nèi)分泌領(lǐng)域知名專家攜手,，“不忘初心”,，一同回顧GLP-1RA發(fā)展歷程，“與時俱進(jìn)”,，共同探索GLP-1RA帶來的多重獲益,。線上、線下近3萬名醫(yī)生齊參與,，共同見證了這次盛況,。 糖尿病管理要實(shí)現(xiàn)復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)會議伊始，北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授首先作“'胰’路漫漫,，求索不止——腸促胰素研發(fā)歷程及展望”學(xué)術(shù)分享,。紀(jì)立農(nóng)教授指出，人們對糖尿病的認(rèn)識已由來已久,，在對抗糖尿病的征程中,，全球降糖藥也在不斷推陳出新，GLP-1RA類藥物的研發(fā)創(chuàng)新從未停止,，始終致力于改善患者依從性,，一方面延長分子的半衰期，從而減少注射頻率,，另一方面加強(qiáng)對人源性GLP-1RA的研發(fā),。作為半衰期長達(dá)7天的人源性GLP-1RA周制劑,，與另外3種GLP-1RA周制劑相比，司美格魯肽在中國臨床試驗(yàn)中,，糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅最大,，HbA1c達(dá)標(biāo)率最高（圖1）[3-6]；與度拉糖肽相比,，司美格魯肽注射疼痛程度更輕,，持續(xù)時間更短,，有利于進(jìn)一步提高治療依從性[7],。 
圖1 四種GLP-1RA周制劑的臨床研究 隨后，上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院彭永德教授作“復(fù)合終點(diǎn)驅(qū)動下的必然選擇——GLP-1RA全面助力高質(zhì)量達(dá)標(biāo)”專題講座,。彭永德教授表示,，人類對糖尿病的認(rèn)識和治療的探索經(jīng)歷了漫長的階段，不斷涌現(xiàn)的循證證據(jù)推動了“強(qiáng)效降糖→個體化降糖→糖尿病綜合管理”的理念革新,。T2DM的管理應(yīng)兼顧療效與安全性,，基于降糖療效和安全性的復(fù)合終點(diǎn)“HbA1c＜7%+無體重增加+無低血糖”可反映治療藥物的綜合獲益。LEAD系列研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：和其他對照藥物相比,，利拉魯肽1.8mg及1.2mg治療的患者復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率要明顯高于其他的降糖藥物[8],。在中國人群中的研究也發(fā)現(xiàn)：與西格列汀相比，利拉魯肽復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率也顯著升高,，高達(dá)69.1%[9],。而司美格魯肽則進(jìn)一步提高了患者復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率，其復(fù)合終點(diǎn)達(dá)標(biāo)率最高可達(dá)74%[10-18],。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院陳麗教授對GLP-1RA抗動脈粥樣硬化（AS）獲益機(jī)制展開再探索,。陳麗教授指出，AS是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的發(fā)病核心機(jī)制,，控制AS及其危險因素是減少心血管事件和死亡的重要環(huán)節(jié)。動物研究顯示,，司美格魯肽和利拉魯肽干預(yù)的兩組小鼠的主動脈硬化斑塊面積均顯著低于對照組,，提示GLP-1RA可減少高脂飲食誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化斑塊形成[19]。真實(shí)世界數(shù)據(jù)亦證實(shí),，GLP-1RA對多種代謝指標(biāo)均有顯著改善[20-21],。包括利拉魯肽和司美格魯肽在內(nèi)的GLP-1RA，可改善血糖,、血壓,、血脂、體重等ASCVD危險因素,，同時通過抑制AS進(jìn)展,，早期中斷事件鏈,，有助于減少終末心血管事件。當(dāng)前,，多部指南/共識推薦糖尿病合并ASCVD/高危因素患者使用GLP-1RA：年2020版《中國心血管病一級預(yù)防指南》推薦合并其他ASCVD危險因素的成年T2DM患者,，在改善生活方式和二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，即便血糖已控制,，也應(yīng)考慮選擇有CV獲益的GLP-1RA以降低心血管病風(fēng)險（IIa,，B）[22]；21年20版《糖尿病合并心血管疾病診治專家共識》建議T2DM合并ASCVD患者使用具有CV獲益的GLP-1RA或鈉-葡萄糖協(xié)同共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）[23],；21年20版《臨床實(shí)踐中心血管病預(yù)防指南》推薦T2DM合并ASCVD患者,，使用具有CV獲益的GLP-1RA或SGLT-2i減少CV事件/改善心腎結(jié)局（IA）[24]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院蘇青教授作“從'3B’角度看中國——GLP-1RA成為糖尿病管控新助力”專題分享,。蘇青教授提到,，糖尿病患病率逐年升高，已成為人類健康的重要威脅,，3B研究[即中國T2DM患者心血管疾病危險因素——血壓（Blood Pressure）,、血脂（Blood Lipids）、血糖（Blood Glucose）的全國性評估研究]在我國糖尿病領(lǐng)域具有里程碑式意義,。3B研究研究結(jié)果顯示[25]：有三分之二的糖尿病患者至少合并高血壓及血脂異常中的一種,；近三分之一的患者群體三者共存。依照2010年版《中國2型糖尿病防治指南》綜合控制目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn),，在參與調(diào)查的糖尿病患者中,，超過一半患者的血糖水平控制不達(dá)標(biāo)，隨著T2DM患者心血管危險因素的增多,，糖尿病并發(fā)癥發(fā)生呈顯著增加趨勢,。GLP-1RA通過對胰島β細(xì)胞作用實(shí)現(xiàn)葡萄糖濃度依賴性降糖，不增加低血糖風(fēng)險[26-29],；通過GLP-1R-ANP軸,、抑制RAAS系統(tǒng)和中樞減重等途徑發(fā)揮降壓作用[30-32]；通過減少乳糜微粒發(fā)揮調(diào)脂作用[33],，作用全面,，機(jī)制多樣。蘇青教授強(qiáng)調(diào),，以利拉魯肽和司美格魯肽為代表的GLP-1RA可強(qiáng)效降糖,、顯著降壓、調(diào)節(jié)血脂譜,，全面助力3B控制目標(biāo),。隨后，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院李益明教授對GLP-1RA在糖尿病合并腦卒中的機(jī)制進(jìn)行探討,。李教授表示,，腦卒中是我國最嚴(yán)重的疾病之一,，而糖尿病是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素，AS是其發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制,。研究表明,，GLP-1RA不僅可改善糖尿病患者高血壓、高血糖,、血脂異常,、肥胖等心血管代謝危險因素，還可改善系統(tǒng)炎癥及血管內(nèi)皮功能障礙,，達(dá)到抑制AS形成和發(fā)展的作用,，從而進(jìn)一步降低糖尿病患者卒中風(fēng)險[34]。《AHA/ASA卒中/TIA預(yù)防指南（21年20版）》[35]指出,，對于合并ASCVD,，如缺血性卒中的T2DM,，應(yīng)在二甲雙胍基礎(chǔ)上使用GLP-1RA以預(yù)防未來血管事件,，無論基線HbA1c水平如何；《中國腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范（2021版）》[36]也提到,，有心血管危險因素的T2DM患者應(yīng)用GLP-1RA可以減少心血管事件（包括腦卒中）的發(fā)生,。GLP-1RA有多種劑型和藥品，一項納入7個GLP-1RA心血管結(jié)局研究（CVOT）研究的網(wǎng)狀meta分析顯示：司美格魯肽周制劑顯著降低T2DM卒中風(fēng)險,；并且,，在降低卒中風(fēng)險排名中，司美格魯肽周制劑排名第一（可能性為59%）,，口服司美格魯肽排名第二（可能性為27%）（圖2）[37],。
圖2 網(wǎng)狀meta分析結(jié)果 GLP-1RA結(jié)構(gòu)獨(dú)特，藥代動力學(xué)穩(wěn)定中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所呂曉希教授作“從肽鏈結(jié)構(gòu)看司美格魯肽的藥代動力學(xué)”精彩分享,。呂曉希教授表示,，胰高糖素樣肽-1（GLP-1）可通過胰高糖素樣肽-1受體（GLP-1R）依賴及非依賴途徑保護(hù)心腎，而高GLP-1同源性的GLP-1RA同樣具備良好的心血管保護(hù)作用,。GLP-1RA的結(jié)構(gòu)決定其功能,，小分子GLP-1RA通過與白蛋白結(jié)合產(chǎn)生緩釋過程并有效激活GLP-1R。長效GLP-1RA是穩(wěn)定降糖的基礎(chǔ),。司美格魯肽作為唯一具有晶體結(jié)構(gòu)的長效GLP-1RA,，通過結(jié)構(gòu)改造，將半衰期延長至7天,，長效,、強(qiáng)效、多效是其臨床獲益的重要原因,。司美格魯肽的出現(xiàn),，填補(bǔ)了國內(nèi)降糖和心血管雙適應(yīng)癥GLP-1RA周制劑領(lǐng)域空白,。從一而終，是使命與責(zé)任,，得益于強(qiáng)效降糖,、顯著降壓、調(diào)節(jié)血脂,、改善肥胖,、安全性好、依從性佳,，司美格魯肽將為廣大T2DM人群帶來全方位保護(hù)和全新體驗(yàn),。新時代、共未來,，司美格魯肽上市1周年,，讓我們共同開啟新征程，洞見大不同,。參考文獻(xiàn)： [1]曲伸.從指南更新看2型糖尿病管理理念的變遷[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2020,36(08):723-726. [2]母義明.新近國內(nèi)外糖尿病指南和共識對糖尿病管理理念和藥物治療選擇帶來的啟示.藥品評價2018年增刊第1期 [3]Ji L et al.Journal of Diabetes Investigation 2013 Jan 29;4(1):53-61; [4]Li X et al.J Diabetes Investig.2020 Jan;11(1):142-150; [5]Ji L,et al.Diabetes Obes Metab.2021 Feb;23(2):404-414,； [6]Gao F,et al.Diabetes Obes Metab.2020;22:2375–2383 [7]S?ren Snitker et al.,Diabetes Obes Metab.2021 Feb 16 [8]Zinman et al.,Diabetes,Obesity and Metabolism 2012;14:77–82. [9]L Zang et al.Diabetes Obes Metab.2016 Aug;18(8):803-11. [10]Sorli C et al.Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:251–60; [11]Ahrén B et al.Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:341–54; [12]Ahmann AJ et al.Diabetes Care 2018;41:258–66; [13]Aroda VR et al.Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:355–66; [14]Rodbard HW et al.J Clin Endocrinol Metab 2018;103:2291–301; [15]Pratley RE et al.Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275–86; [16]Lingvay I et al.Lancet Diabetes Endocrinol.2019 Nov;7(11):834-844. [17]Zinman B et al.Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:356–67; [18]Capehorn MS et al.Diabetes Metab.2019 Sep 10 [19]Günaj Rakipovski,et al.JACC Basic Transl Sci.2018 Nov 21;3(6):844-857. [20]Maurizio Rondinelli,et al.Clin Ther.2017;39:159–169. [21]Vera Frison,et al.Diabetes Ther.2018;9:2201–2208. [22]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志2020,12(48):1000-1038. [23]國家衛(wèi)生健康委員會能力建設(shè)和繼續(xù)教育中心,中華內(nèi)科雜志2021,60(5):421-437. [24]Visseren FLJ,et al.European Heart Journal(2021)00,1-107 [25]Ji L,et al.Am J Med.2013;126(10):925.e11-22. [26]Drucker DJ.Cell Metab 2006;3:153–165; [27]Hinke SA et al.J Physiol 2004;558:369–380; [28]Henquin JC.Diabetes 2000;49:1751–1760; [29]Henquin JC.Diabetes 2004;53:S48–S58; [30]Kim M,et al.Nat Med.2013;19(5)567–75. [31]Buglioni et al.Nat Med 2013;19:534-536 [32]Goud A,et al.Curr Hypertens Rep.2016 [33]Kerstin Stemmer et al.Adv Drug Deliv Rev.2020;159:34-53. [34]Rong Chen,et al.Am J Med Sci.2016 Apr;351(4):380-6. [35]Kleindorfer DW，et al.Stroke.2021 Jul;52(7):e364-e467,。 [36]《2021中國腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范》 [37]Alfayez et al.Cardiovasc Diabetol(2020)19:96
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