M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞在肺癌中的研究進展

外科黃文斌 2022-08-25 發(fā)布于廣東

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來源：腫瘤防治研究雜志,2022年,第49卷第7期

萬小英^1,2,周崧雯¹

作者單位：1.200433 上海，同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科,；2.200433 上海,，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院

基金項目：上海市張江高科技園區(qū)重點項目子課題(2016-08)

2022,49(07):733-737.DOI:10.3971/j.issn.1000-8578.2022.21.1266

【摘要】腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)在腫瘤間質(zhì)中占有很大的比例，可分為M1型(抗腫瘤型)與M2型(促腫瘤型),。近來諸多實驗和臨床研究均表明M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞與腫瘤的分期,、腫瘤細胞分化程度、浸潤深度,、新生血管的產(chǎn)生,、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和治療耐藥具有顯著相關(guān)性，影響腫瘤患者的預(yù)后,。靶向TAMs的治療有望使腫瘤患者獲益,。因此，本文就M2型TAMs在肺癌中相關(guān)研究進展進行綜述,。

【關(guān)鍵詞】肺癌,；腫瘤相關(guān)巨噬細胞；腫瘤微環(huán)境

引言

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因^[1],，其總體五年生存率僅21%^[2],。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占所有肺癌患者的85%，肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)和肺鱗狀細胞癌(lung squamous cell carcinoma,LUSC)是非小細胞肺癌最常見的亞型,。浸潤或聚集在實體瘤微環(huán)境中的巨噬細胞被定義為腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor associated macrophages,TAMs),。TAMs是實體瘤微環(huán)境中免疫細胞的主要組成部分，其分化成熟過程大致可分為經(jīng)典激活途徑和旁路激活途徑兩種不同的類型,，經(jīng)典激活途徑產(chǎn)生M1型腫瘤相關(guān)巨噬細胞,，旁路激活途徑產(chǎn)生M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞^[3]。研究發(fā)現(xiàn),，M2型TAMs與腫瘤的侵襲,、轉(zhuǎn)移及治療耐藥有關(guān),，并顯示出作為腫瘤免疫治療新靶點的潛在可能性。因此,，本文就M2型TAMs在肺癌中的研究進展進行探討,。

TAMs的分類及其生物學(xué)功能

巨噬細胞是一種多功能的免疫細胞，具有調(diào)節(jié)組織內(nèi)環(huán)境平衡,、抵抗病原體入侵和促進傷口愈合等廣泛功能,。大多數(shù)TAMs聚集在腫瘤的前緣和無血管區(qū)^[4]。傳統(tǒng)觀念認為巨噬細胞主要由外周血單核細胞遷徙分化而來,。然而,，最新證據(jù)表明，大多數(shù)常駐巨噬細胞來源于卵黃囊祖細胞,，卵黃囊祖細胞在原位增殖或分化,，能產(chǎn)生不同的子代巨噬細胞，如肺泡巨噬細胞,、腦巨噬細胞和庫普弗細胞,，它們被腫瘤微環(huán)境(TME)中的各種信號招募和激活，進而影響腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移^[5-7],。TAMs是腫瘤基質(zhì)的重要組成部分,，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移等階段密切相關(guān),。腫瘤微環(huán)境中各種刺激可促進巨噬細胞的激活,。巨噬細胞的激活過程可塑性很強，根據(jù)腫瘤微環(huán)境信號的不同,，巨噬細胞可極化為不同的功能表型^[8],。由Toll樣受體(TLR)和干擾素-γ(IFNγ)誘導(dǎo)的經(jīng)典激活途徑產(chǎn)生M1型巨噬細胞^[9]，在宿主抗感染,、腫瘤抑制和免疫系統(tǒng)激活中具有重要作用^[10],。活化的M1型巨噬細胞可分泌干擾素和白細胞介素等促炎細胞因子,，繼而通過免疫反應(yīng)清除體內(nèi)的病原體與腫瘤細胞,；此外，M1型TAMs還能對細菌產(chǎn)物等信號作出反應(yīng),，吸引和激活適應(yīng)性免疫細胞,；M1型TAMs還可表達一氧化氮合酶、活性氧(ROS)和IL-12等具有吞噬和殺死靶細胞功能的因子^[11],。由白介素-4或-13誘導(dǎo)的旁路激活途徑產(chǎn)生M2型巨噬細胞，參與免疫抑制微環(huán)境的形成,、腫瘤血管形成,、侵襲及遠處轉(zhuǎn)移等多個促腫瘤過程^[12],。M2型TAMs與體內(nèi)IL-10、IL-1β,、VEGF和基質(zhì)金屬蛋白(MMP)的高表達有關(guān),，還可表達大量清道夫受體，具有清除碎屑,、促進血管生成,、組織重建和損傷修復(fù)以及促進腫瘤發(fā)生和發(fā)展的功能^[11]。腫瘤組織中M2型TAMs浸潤程度與預(yù)后相關(guān),，M2型TAMs浸潤多的患者生存率低^[13],，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加^[14]。一般來說,，M1型和M2型TAMs都表現(xiàn)出很強的內(nèi)在可塑性,，可交叉調(diào)節(jié)彼此的功能，不代表固定的,、凍結(jié)的表型^[15],；早期階段，巨噬細胞能識別惡性細胞并將其呈遞給淋巴細胞,；晚期階段,，TAMs通過促進腫瘤生長、血管生成,、遠處轉(zhuǎn)移和免疫抑制微環(huán)境的形成,，在腫瘤進展中發(fā)揮作用^[16]。在同一腫瘤微環(huán)境中M1和M2型TAMs可同時存在,；因此,，控制極化平衡的分子靶點可能是腫瘤免疫治療的重要途徑。M1型巨噬細胞的極化生物標志物包括CD86和CD80,，M2樣巨噬細胞的極化生物標志物包括CD163,、CD204、CD206,、CD115和CD301^[17],。巨噬細胞可占實體瘤總體積的50%，實體腫瘤組織中TAMs的豐度與乳腺癌,、惡性黑色素瘤,、膠質(zhì)母細胞瘤、淋巴瘤等腫瘤較差的病理分期和較短的總生存期相關(guān),。報告顯示M2型TAMs在促進腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮三種不同的作用：(1)M2型TAMs通過旁分泌信號環(huán)促進腫瘤細胞進入血管系統(tǒng)從而促進腫瘤擴散^[18],；(2)M2型TAMs可通過分泌包括TGF-β、IL-10、精氨酸酶-1(Arg-1)和NO在內(nèi)的免疫抑制物來促進腫瘤免疫微環(huán)境的形成,，從而促進腫瘤生長^[19],；(3)M2型TAMs可促進腫瘤血管生成，從而促進腫瘤生長和抗腫瘤治療后的修復(fù)^[20],。

M2型TAMs對肺癌細胞生長與轉(zhuǎn)移的影響

腫瘤局部侵襲性生長和遠處轉(zhuǎn)移不僅取決于癌細胞本身的生物學(xué)習(xí)性,，新的研究表明，腫瘤基質(zhì)細胞,，特別是TAMs,，在這些階段中起著重要的驅(qū)動作用。TAMs分泌的多種細胞因子,，包括IL-1β,、IL-8、EGF,、TNF-α和TGF-β,，已被證實可促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transformation,EMT)過程。TAMs可分泌多種蛋白水解酶,，包括MMP,、組織蛋白酶和絲氨酸蛋白酶，以降解細胞外基質(zhì)(ECM)^[21],。Giurisato等證明,，細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶5(ERK5)介導(dǎo)的巨噬細胞增殖可支持體內(nèi)黑色素瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，表明TAMs是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個關(guān)鍵條件^[22],。TAMs也被證明是促進癌細胞內(nèi)滲和外滲所必需的,。TAMs對循環(huán)中癌細胞的存活至關(guān)重要，通過基因方法去除TAMs可以顯著抑制肺毛細血管中的癌細胞存活以及隨后的肺轉(zhuǎn)移^[23],。TAMs可保護血液循環(huán)中的腫瘤細胞免于被NK或細胞毒性T細胞攻擊^[17],。TAMs是建立轉(zhuǎn)移前微環(huán)境(PMN)的關(guān)鍵因素之一，循環(huán)或原位的TAMs可釋放趨化因子,，引導(dǎo)癌細胞定位到轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中,，并增加MMP、纖維連接蛋白,、S100A8和S100A9的表達水平^[24],。由TAMs分泌的CXCL1在招募乳腺癌細胞進入轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中具有重要作用^[25]。Zhang等證明了腫瘤細胞產(chǎn)生的NOX4通過ROS/PI3K/Akt信號通路招募巨噬細胞并誘導(dǎo)其向M2型TAMs極化,，進而刺激M2型巨噬細胞中的JNK和HB-EGF的釋放促進NSCLC細胞生長^[26],。Guo等研究表明，M2型TAMs可通過促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和CRYAB表達的上調(diào)促進癌細胞侵襲,，進而誘導(dǎo)肺癌轉(zhuǎn)移,。此外，他們對肺癌樣本進一步分析表明CRYAB與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)，提示CRYAB可能成為肺癌治療的新靶點^[27],。Lu等發(fā)現(xiàn)肺癌細胞表達的Oct4通過上調(diào)M-CSF促進巨噬細胞向M2型TAMs方向極化,，從而導(dǎo)致腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，提示Oct4/M-CSF軸可能是肺癌的潛在治療靶點^[28],。Li等發(fā)現(xiàn)GNAS-AS1/miR-4319/NECAB3軸可通過改變巨噬細胞的極化狀態(tài)促進NSCLC進展^[29]。Zhang等研究證實SR-A1缺失通過MAPK/IκB/NFκB信號通路上調(diào)TAMs中的血清淀粉樣蛋白A1(SAA1)的表達,，而SAA1可促進腫瘤細胞侵襲和巨噬細胞遷移^[30],。Li等發(fā)現(xiàn)TAMs中Mincle高表達可抑制M1型巨噬細胞分化，促進M2型TAMs致瘤性,，且Mincle/Syk/NF-κB通路可維持其致瘤活性,，靶向Mincle及其信號通路可能成為一種新的腫瘤免疫治療策略^[31]。

以上研究表明,，腫瘤生長轉(zhuǎn)移的每一個步驟均有M2型TAMs的參與,，包括EMT、侵襲,、血管形成,、腫瘤細胞逃逸出血管、轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成以及保護循環(huán)腫瘤細胞的存活,，因此,，靶向M2型TAMs及其作用的分子或信號通路對于抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移具有現(xiàn)實意義。

M2型TAMs促進肺癌組織血管生成

TAMs在腫瘤血管生成中具有重要作用,，它們使腫瘤血管的密度顯著增加,，這是腫瘤局部侵襲所必需的。缺氧是腫瘤血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動因素,，研究發(fā)現(xiàn),，在腫瘤的缺氧區(qū)域，尤其是壞死區(qū),，可發(fā)現(xiàn)大量積聚的巨噬細胞^[32],。TAMs表達的HIF-1α調(diào)節(jié)許多基因的轉(zhuǎn)錄，如與腫瘤缺氧部位血管生成相關(guān)的VEGF,?；蚍治鲲@示TAMs還可分泌多種參與血管生成的細胞因子，如VEGF,、TNF-α,、IL-1β、IL-8(CXCL8),、血小板源生長因子(PDGF),、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、胸腺嘧啶核苷磷酸化酶、MMP等,，表明TAMs與腫瘤內(nèi)血管的生成密切相關(guān)^[33],。此外，TAMs可通過促血管生成素受體TIE2的表達而促進腫瘤的血管生成^[7],。Li等研究發(fā)現(xiàn),，人參皂苷-Rh2(ginsenoside-Rh2,G-Rh2)可以通過調(diào)節(jié)肺癌TAMs的表型來調(diào)節(jié)肺癌組織血管生成，G-Rh2可顯著誘導(dǎo)M2巨噬細胞分化為M1表型,，從而防止肺癌細胞遷移和減少血管生成因子^[34],。M2型TAMs可促進NSCLC細胞中VEGF-A和VEGF-C的表達，從而促進腫瘤部位的血管生成和淋巴管生成,，腫瘤基質(zhì)中CD68和CD163的表達與NSCLC患者組織中VEGF-A和VEGF-C的表達呈正相關(guān),，且腫瘤中高M2型TAMs(CD163 /CD68 )是預(yù)測NSCLC患者惡性臨床結(jié)局的潛在標志物^[35]。

綜上,，M2型TAMs多方位參與腫瘤的血管生成,，靶向促血管生成通路的關(guān)鍵因子有望抑制腫瘤的血管生成從而抑制腫瘤的進展。當(dāng)前臨床上晚期肺癌患者使用貝伐單抗等抗血管生成藥物具有一定療效,，但高血壓,、蛋白尿、咯血,、動靜脈血栓等嚴重并發(fā)癥仍不能避免,，而靶向腫瘤相關(guān)巨噬細胞將能精準抑制腫瘤的血管生成，減少全身不良反應(yīng),，因此,，M2型TAMs在肺癌組織血管生成中的作用機制值得進一步探討。

M2型TAMs介導(dǎo)肺癌患者機體免疫抑制

TAMs不僅通過誘導(dǎo)新生血管支持腫瘤的生長,，而且在免疫抑制微環(huán)境的產(chǎn)生中也具有重要作用,。M2型TAMs是TME中主要的免疫細胞，在逃避機體免疫監(jiān)視方面起著重要作用,，它們的聚集通常與實體瘤的不良預(yù)后有關(guān),。TAMs可釋放多種細胞因子、酶和趨化因子,，通過TME中的調(diào)節(jié)性T細胞的募集或L-精氨酸耗竭抑制T細胞活性,。TAMs表達的PD-L1、PD-L2,、CD86和CD80等在與免疫檢查點受體(如PD-1或CTLA-4)結(jié)合時可誘導(dǎo)CD8 T細胞功能障礙^[36],。TAMs分泌的TGF-β和PGE2可影響樹突狀細胞的成熟過程，從而破壞先天免疫和適應(yīng)性免疫之間的平衡^[37],。TAMs可表達精氨酸酶,、IL-6,、IL-10和PDGF-BB等因子，此類因素可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生免疫抑制^[38],。T?ndell等發(fā)現(xiàn)在肺癌的腫瘤微環(huán)境中M2型TAMs和T細胞之間存在高度激活的CD200R1/CD200信號轉(zhuǎn)導(dǎo),，M2型TAMs上LILRBs表達上調(diào)，這兩條信號通路是免疫治療的潛在靶點,，值得進一步研究^[39],。研究顯示，腫瘤相關(guān)巨噬細胞中PI3kγ在免疫刺激和免疫抑制之間的轉(zhuǎn)換起關(guān)鍵作用,，PI3Kγ通過AKt和mTor的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制NFκB的活化并刺激C/EBPβ活化,，從而啟動轉(zhuǎn)錄程序抑制免疫反應(yīng)。相反,，TAMs中PI3Kγ的選擇性失活刺激NFκB的活化并抑制C/EBPβ活化，從而促進免疫刺激轉(zhuǎn)錄程序,，恢復(fù)CD8 T細胞活化和細胞毒性^[40],。La Fleur等通過抗體或CRISPR敲除肺癌細胞系中的IL37靶向MARCO或IL37受體(IL37R)，使TAM復(fù)極,，從而恢復(fù)NK細胞和T細胞的細胞溶解活性和抗腫瘤能力,，并下調(diào)Treg細胞活性，證明了一種新的免疫治療方法,，靶向人類TAMs免疫抑制NK細胞和T細胞抗腫瘤活性,，將腫瘤相關(guān)巨噬細胞清道夫受體MARCO定義為肺癌患者重建免疫抑制微環(huán)境的潛在治療靶點^[41]。Chen等發(fā)現(xiàn)ILT4是通過激活NSCLC細胞中的EGFR-AKT和ERK1/2信號而誘導(dǎo)產(chǎn)生的,。過表達的ILT4通過招募M2型TAMs和損害T細胞反應(yīng)抑制腫瘤免疫,，而抑制ILT4可阻止免疫抑制和腫瘤進展。此外,，抑制ILT4可增強PD-L1抑制劑在EGFR野生型非小細胞肺癌治療中的療效,，但在EGFR突變的患者中并沒有觀察到這一特點。由此發(fā)現(xiàn)了EGFR介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸的新機制,，并為EGFR激活的NSCLC患者提供了有希望的免疫治療策略^[42],。

當(dāng)前，臨床工作中巨噬細胞免疫療法可分為：(1)通過靶向TAMs的募集或存活從而減少腫瘤微環(huán)境中TAMs數(shù)量,；(2)減少作為TAMs祖細胞的循環(huán)單核細胞,；(3)重新編程TAMs活性；(4)使用巨噬細胞作為抗癌藥物載體,。新的治療方法以TAMs在癌癥進展中的募集,、極化、存活和其他特性為目標,。目前臨床前和臨床研究正在評估這些策略,，以期提高標準放療或化療期間的抗腫瘤免疫力,，或與當(dāng)前臨床中廣泛應(yīng)用的T細胞介導(dǎo)的免疫治療相結(jié)合。

M2型TAMs對肺癌耐藥性的影響

M2型TAMs在多種腫瘤的獲得性耐藥中發(fā)揮重要作用,。M2型TAMs可通過分泌細胞因子和激活抗凋亡程序來介導(dǎo)產(chǎn)生化療和放療抵抗^[43],，研究發(fā)現(xiàn)，除了傳統(tǒng)化療,、放療外,，靶向治療、免疫治療的療效也會受影響,。M2型TAMs可通過直接或間接與腫瘤相互作用促進腫瘤耐藥,。Huang等研究發(fā)現(xiàn)順鉑耐藥的肺癌細胞系表現(xiàn)出增強的干細胞特性和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的能力，特別是在M2型TAMs的生成中,。這些促腫瘤特性的增加與Src/CD155/MIF表達和干細胞標志物(如Notch1和β-catenin)的顯著增加有關(guān),，抑制Src信號可導(dǎo)致CD155、MIF,、Notch1和β-catenin的表達減弱,，達沙替尼治療可顯著逆轉(zhuǎn)這些現(xiàn)象，激酶抑制劑如達沙替尼可能具有通過靶向腫瘤和腫瘤微環(huán)境治療順鉑耐藥肺癌的潛力,。因此,，Src抑制劑與現(xiàn)有化療藥物聯(lián)合治療既往治療失敗的NSCLC患者可能值得研究^[44]?？筆D-1免疫檢查點阻斷等癌癥免疫治療已廣泛應(yīng)用于非小細胞肺癌患者,，然而，許多患者對這種治療有抵抗力,；而抗PD-1聯(lián)合c-Maf小分子抑制劑可顯著降低腫瘤進展^[45],。由于c-Maf是許多免疫細胞亞群的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，因此探索能夠特異性靶向TAMs中c-Maf的免疫調(diào)節(jié)劑具有現(xiàn)實意義,，靶向TAMs進行抗癌治療具有明確的理論基礎(chǔ),，需要更加全面地研究TAMs，深入理解TAMs在介導(dǎo)化療和放療抵抗以及抑制免疫監(jiān)視方面的作用,。許多針對TAMs的策略正在研究中,，這些策略或是直接針對TAMs，或是通過將TAMs極化到殺腫瘤表型來作為抗癌治療,。

M2型TAMs對肺癌預(yù)后的影響

通過免疫組織化學(xué)技術(shù)和基因表達譜分析,，M2型TAMs的異質(zhì)性也顯示了在人類腫瘤中不同的預(yù)后意義。Li等分析509例非小細胞肺癌患者組織標本發(fā)現(xiàn),，腫瘤組織中TAMs來源的骨橋蛋白(TAMs derived osteopontin, TOPN)和PD-L1表達量之間存在正相關(guān)性,，并且TOPN和PD-L1是非小細胞肺癌患者總生存期(OS)和無病生存期(DFS)的獨立預(yù)后因素。TOPN通過NF-κB途徑上調(diào)NSCLC細胞中PD-L1的表達,，還可通過誘導(dǎo)PD-L1的表達促進荷瘤小鼠的腫瘤生長^[46],。Liu等分析約500例非小細胞肺癌患者,，發(fā)現(xiàn)TAMs是主要表達PD-L1的腫瘤浸潤免疫細胞；TAMs中PD-L1表達量與腫瘤細胞中PD-L1水平和CD8 T細胞浸潤顯著相關(guān),。在抗PD-1治療的患者中,，TAMs中PD-L1高表達與更長的總生存期相關(guān)^[47]。Gross等發(fā)現(xiàn)TAMs或腫瘤細胞上PD-L1表達與輔助化療提高生存率相關(guān)^[48],。這為肺癌患者的前瞻性研究和開發(fā)化學(xué)免疫治療策略提供了理論基礎(chǔ),。

腫瘤微環(huán)境增加了TAMs極化的復(fù)雜性，普遍認為TME中M2型TAMs豐度增加超過80%表明患者的預(yù)后不良,，并且臨床工作中可通過評估巨噬細胞中PD-L1水平預(yù)測抗PD-1阻斷療法的治療效果,。

小結(jié)

綜上所述，腫瘤相關(guān)巨噬細胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成成分,，在肺癌的發(fā)展過程中起著重要作用,，在腫瘤微環(huán)境中其極化狀態(tài)、浸潤程度與患者預(yù)后具有顯著相關(guān)性,。由于巨噬細胞的高浸潤導(dǎo)致大多數(shù)癌癥患者的生存率較低,，這些細胞已成為抗癌治療的有希望的目標。此外,，靶向TAMs可以協(xié)同改善患者對化療、放療及分子靶向治療等其他抗腫瘤治療的反應(yīng),。因此,，進一步闡明TAMs在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用具有重要意義，可為肺癌的免疫治療提供新思路,，為腫瘤新藥研發(fā)提供重要的理論依據(jù),，但了解TAMs在肺癌進展中的作用和機制與使用基于TAMs的免疫療法之間還有很長的路要走。

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(本文為《腫瘤防治研究》雜志刊發(fā)的原創(chuàng)文章,，轉(zhuǎn)載請注明作者和來源)