Front. Neurol. 13:881568.doi: 10.3389/fneur.2022.881568

      外傷后腦積水（PTH）是外傷性腦損傷（TBI）后顱內(nèi)腦脊液（CSF）的過度積聚,。據(jù)報道，PTH可延長住院時間和治療費用,，并與TBI后不良結(jié)局的風(fēng)險增加有關(guān),。雖然在最近的研究中，TBI患者的PTH發(fā)病率高達31.6%,；PTH仍有潛在的診斷和治療不足,。分流被認為是一種有效的治療方法，已廣泛用于治療特發(fā)性正常壓力性腦積水（iNPH）,。由于導(dǎo)致PTH的損傷機制可能很復(fù)雜,，包括TBI相關(guān)腦室內(nèi)出血（IVH）導(dǎo)致正常CSF循環(huán)中斷、占位性病變或由于CSF再吸收障礙導(dǎo)致CSF血流動力學(xué)改變,。因此,，迫切需要建立一種更有效的診斷工具，篩選出合適的PTH患者進行分流,，并在無效和不必要的手術(shù)情況下優(yōu)化患者的治療,。

      腦脊液流出阻力（Rout）源自輸注試驗期間ICP與基線ICP相比的升高程度，已在NPH中應(yīng)用和試驗,，以指導(dǎo)分流決策,，但尚未在PTH隊列中對此進行充分研究。在預(yù)測分流結(jié)果時,，沒有統(tǒng)一的Rout閾值,。B?rgesen等人的研究為將Rout作為診斷和結(jié)果預(yù)測工具的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，他們報告了Rout≥12.5 mmHg·min/ml患者的分流后放置成功率>80%,。里程碑式的荷蘭NPH試驗為使用最常見的Rout閾值18mmHg·min/ml提供了必要的證據(jù),，報告了92%的成功率。該研究開創(chuàng)了分流前后定量報告患者臨床調(diào)查的先河,；然而,，這些高度積極的結(jié)果從未被復(fù)制,。表1總結(jié)了關(guān)于Rout的當(dāng)前知識和NPH/iNPH診斷的不同擬議閾值。Czosnyka等人改進了恒定輸注法,，并將其開發(fā)成更適合現(xiàn)代臨床應(yīng)用的計算機裝置,。采用恒定輸注法時，分流的推薦閾值在12至18 mmHg/ml/min之間,。僅將Rout作為預(yù)測分流理想恢復(fù)水平（dRL）的預(yù)測工具是不夠令人信服的,。Czosnyka等人最初將ICP波幅和平均ICP水平（RAP）之間的相關(guān)系數(shù)設(shè)計為TBI患者神經(jīng)惡化的潛在預(yù)測因子。Schuhmann等人認為RAP>0.6表示分流故障或腦積水,。由于能夠有效地證明腦脊液代償儲備如何隨時間變化,，RAP已逐漸被引入作為分流效果的評估參數(shù)，以根據(jù)其相對動態(tài)變化區(qū)分腦積水早期的反應(yīng)者和無反應(yīng)者,。表1總結(jié)了關(guān)于RAP的不同的擬定診斷閾值,。

     Rout和RAP都是評估PTH患者可能分流有效的潛在指標。該研究測量了一些參數(shù),，如Rout,、RAP和計算的RAP相關(guān)參數(shù)，以評估其對分流后PTH患者預(yù)后的預(yù)測價值,。此外,，兩個指標的組合是否會提高對分流的預(yù)測能力尚不清楚。以前沒有人探索過這種方法,。因此,，在該研究中，首先探討了治療前Rout對dRL的預(yù)測價值,，確認了Rout和RAP相關(guān)參數(shù)的預(yù)測意義,，并探討了兩者結(jié)合的預(yù)測價值。

      2015年8月至2018年7月在研究醫(yī)院（浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科）對191名PTH患者進行了輸液測試,，然后進行了腦室腹腔分流術(shù)（VP）或腰腹腔分流術(shù)（LP）（根據(jù)臨床,、放射學(xué)評估和輸液結(jié)果作出決定），為此訓(xùn)練集,；為了確認Rout和RAP的預(yù)測價值,，并探索兩者結(jié)合的預(yù)測可能性，研究從2018年10月至2020年2月連續(xù)前瞻性地將年齡在16歲至72歲且在2個月內(nèi)診斷為PTH的患者納入研究,，作為驗證數(shù)據(jù)集,。所有PTH患者在入組前都處于改良Rankin量表（mRS）中3到6級的臨床狀態(tài)。首先接受腦脊液灌注試驗以得出Rout數(shù)據(jù),。其次,，他們接受連續(xù)48小時的持續(xù)腰穿引流以收集RAP。最后，根據(jù)臨床,、放射學(xué)評估和測試結(jié)果，對他們實施無手術(shù)禁忌的分流手術(shù),。測試時沒有去骨瓣,，因為去骨瓣減壓（DC）對壓力-容積補償有顯著影響。如果之前實施過DC,，則應(yīng)在試驗前4周或更長時間完成顱骨成形術(shù),，以恢復(fù)顱內(nèi)循環(huán)（CSF和腦血流）。納入患者均為Evan指數(shù)≥0.3的交通性腦積水,?；颊呋€ICP<15mmHg，因為對于ICP高的患者來說,，在腦疝的情況下進行輸液測試或腰池引流太危險,。另外，納入患者Rout>6 mmHg/min/ml,，根據(jù)放射科醫(yī)生的報告,，CT/MRI可能沒有高度萎縮。排除標準包括癲癇,、炎癥,、非交通性腦積水和其他嚴重疾病，這些疾病使患者無法耐受侵入性診斷,。急性腦積水或顱內(nèi)高壓患者需要甘露醇或甘油果糖來降低顱內(nèi)壓,，也被排除在外。近期服用丙戊酸鈉和卡馬西平等抗癲癇藥物的患者也被排除在外,。

      通過腰椎穿刺進行輸液試驗,，患者處于側(cè)臥位。在L3下方使用18-G腰穿針,。仔細定位患者頭部,，使其與脊柱水平對齊，并與地面平行,。針頭通過一個三通接頭連接,，一側(cè)帶有壓力記錄裝置，另一側(cè)帶有輸液泵（泵,，Grase by 3100,；記錄儀，Codman,，Medtronic,，USA）。記錄CSF壓力的基線穩(wěn)定狀態(tài)至少10min（范圍為10-20min）。為了避免系統(tǒng)性錯誤,，研究更傾向于采用恒速輸液而不是團注,。一旦顱內(nèi)壓（ICP）讀數(shù)保持穩(wěn)定，所有患者均以1.5毫升/分鐘的恒定速率開始輸注生理鹽水,，并在ICP達到>15mmHg的平臺后再繼續(xù)記錄10分鐘,。連續(xù)記錄腦脊液壓力15-35min（平均25min）。此外,，如果CSF壓力持續(xù)增加,，直到Ro>18 mmHg/ml/min，或者一旦接近穩(wěn)定狀態(tài)平臺壓力,，則停止輸注,。輸液試驗完成后，第二天進行標準腰椎穿刺,，通常在腰椎4-5棘突間隙,，使用大口徑腰穿針（14-16號）。當(dāng)遇到腦脊液時,，針的曲線指向上方,，取下針芯，將導(dǎo)管推進蛛網(wǎng)膜下腔約20-22厘米,。然后,，用一只手緩慢插入（17–18號）導(dǎo)管（美敦力，美國）,，同時拔出針頭,。排水管連接到一個三通水龍頭，一邊是壓力記錄裝置（Codman,，Medtronic,，USA），另一邊是一個外部排水無菌容器,。然后用膠帶將導(dǎo)管粘在患者的側(cè)面,。腰椎引流管固定在肩部，建議患者完全臥床休息,。我們密切關(guān)注并監(jiān)測引流管,，以避免過度訓(xùn)練。一旦監(jiān)測到的ICP達到其平臺,，就開始開放引流,。腰椎引流設(shè)置為每小時引流10–15 cc，2天內(nèi)大約300–400 cc,。

研究將0–2的mRS定義為理想恢復(fù)水平（dRL）,，將3到6的mRS定義為非dRL。研究從數(shù)據(jù)庫中提取并計算以下腦脊液動力學(xué)參數(shù)：ICP基線（ICPb）、平臺ICP（ICPp）,、顱骨成形術(shù)日期（如適用）,、流出阻力（Rout）以及ICP波幅與平均ICP水平（RAP）之間的相關(guān)系數(shù)，也稱為代償儲備指數(shù),。為了避免即時RAP值在預(yù)后中的不準確,，研究還將最大RAP值設(shè)計為RAPmax，代表不同日期段的最高RAP參數(shù)（RAP1 max表示連續(xù)腰椎引流開始時的基線RAPmax,，RAP2max表示從開始到第1天結(jié)束的最高RAP參數(shù)，RAP3 max表示第2天的最高RAP參數(shù)）,，并將△RAPmax定義為（基線RAPmax–中間RAPmax）/基線RAPmax×100（%）,。另外，研究從電子醫(yī)院記錄系統(tǒng)中提取患者人口統(tǒng)計數(shù)據(jù),、TBI的日期/嚴重程度,、輸液試驗的日期、持續(xù)腰椎引流研究和腦成像,。

訓(xùn)練集中患者的特征

      表2總結(jié)了訓(xùn)練集中患者的特征,。回顧性分析了191例PTH患者的Rout和分流后3個月的dRL,，其中134例（70.2%）根據(jù)臨床和放射學(xué)評估進行了VP分流治療,。根據(jù)格拉斯哥昏迷評分（GCS），從記錄中,，134（70.1%）被初步歸類為“重度”TBI,，57（29.9%）被歸類為“輕度”TBI。TBI和輸液試驗之間的間隔時間因受試者而異,，從2周到18周不等,；平均時間8.2±3.1周。在患者中,，50.3%（96/191）在3個月后達到dRL,。

驗證集中患者的特征

       從2018年10月至2020年2月，82名患者被納入我們的研究,，并進行了CT掃描和Rout評估,，但其中12名患者因不良生理條件而被排除在外，因為缺乏資金或其他個人主觀原因（n=4）,，無法通過分流（n=8）和退出同意書,。最后，70名具有可評估Rout,、RAP和結(jié)果數(shù)據(jù)的患者最終被納入統(tǒng)計分析,。所有PTH患者均接受分流治療。其中72.9%（51/70）接受VP分流，27.1%（19/70）進行LP分流,。根據(jù)mRS評估的隨訪時間設(shè)計為分流后3個月,，但最終，70%（47/70）的患者在3個月時完成了隨訪,，8.6%（6/70）和7.1%（5/70）分別完成了4個月和5個月的隨訪,，這是由于患者的個人原因?？偟膩碚f,，54.4%的患者實現(xiàn)了dRL（38/70）。

Rout預(yù)測訓(xùn)練集中的dRL

      在訓(xùn)練集中,，Rout為14.1±3.3 mmHg/min/ml（平均值±SD）,。研究使用ROC曲線來評估獨立預(yù)測dRL至分流的Rout值（圖1），然后獲得0.686的AUC（95%置信區(qū)間[CI]0.615–0.751,，p<0.001）,。這表明治療前Rout是PTH患者分流的dRL預(yù)測因子。Rout的臨界值為13.6,，預(yù)測dRL的準確性最高,，敏感性為61.05%，特異性為75.00%,，陽性預(yù)測值（PPV）為70.7%,，陰性預(yù)測值（NPV）為66.1%。

Rout和△RAPmax%預(yù)測驗證集中的dRL

      在驗證集中,，Rout為13.7±4.1 mmHg/min/ml,。然后，對所有70名患者進行連續(xù)腰椎引流試驗,，以在基線（RAPb）和引流期間（RAPdra）收集RAP,。Rout和RAPb之間的相關(guān)性顯著，中度相關(guān)系數(shù)為0.40（p<0.001,；圖2）,。基線RAPmax（RAP1max,，平均±SD）為0.70±0.14,，連續(xù)腰椎引流的第1天結(jié)束和第2天結(jié)束，平均RAPmax的（RAP2max和RAP3max）分別為0.57±0.10和0.34±0.13（圖3）,。第1天和第2天的平均△RAPmax%（△RAP1max%和△RAP2max%）分別為40.2±15.1%和40.4±17.4%,。dRL與△RAP1max%、dRL和△RAP2max%之間的相關(guān)系數(shù)分別為0.67（p<0.001）和0.69（p>0.001）,?！?/span>RAP1max%和△RAP2max%之間的相關(guān)性顯著,，相關(guān)系數(shù)為0.59（p<0.001；圖4）,。圖5顯示了對創(chuàng)傷后腦積水患者進行的連續(xù)腰椎引流試驗的代表性示例,。

      首先，我們對所有參數(shù)進行了單變量邏輯回歸,。然后,，從比較中去除年齡、分流策略,、ICPb,、ICPdra、RAPb,、RAPdra的顯著性閾值,。并將剩余參數(shù)，包括Rout（p=0.06）,、△RAP1max%（p<0.001）和△RAP2max%（p>0.001），放入多元邏輯回歸中進行多元回歸模型,。最后,，分析了5個獨立回歸模型（表3）預(yù)測PTH患者分流反應(yīng)的能力?？傊笖?shù)的預(yù)測模型顯示,，在5個模型中，AUC=0.88最大,，Hosmer-Lemeshow檢驗的顯著性最高（0.211）,，表明其在擬合優(yōu)度方面表現(xiàn)更好。因此,，我們在驗證集中使用ROC分析單獨評估了Rout,、△RAP1max%和△RAP2max%的預(yù)測值（圖6）。AUC為0.634（95%CI,，0.511–0.746,，p=0.0613）時，Rout在預(yù)測dRL中沒有顯著價值,。然而,，△RAP1max%或△RAP2max%均能有效預(yù)測PTH初期分流的dRL，AUC分別為0.773（95%CI,，0.657–0.864,，p<0.001）和0.786（95%CI0.671–0.875，p>0.001）,。在45%的臨界值下,，△RAP1max%預(yù)測dRL的準確性最高,，其敏感性、特異性,、PPV和NPV分別為89.5%,、56.3%、70.8%和81.8%,；53%是△RAP2max%的最佳截止值,，它可以區(qū)分dRL和非dRL。敏感性,、特異性,、PPV和NPV分別為76.32%、75.00%,、78.4%和72.7%,。為了利用Rout和△RAPmax%關(guān)聯(lián)的預(yù)測價值，我們在logistic分析模型中將Rout與△RAP1max%和△RAP2max%聯(lián)合起來,，總指數(shù)的預(yù)測模型顯示5個模型中最大的AUC=0.88（95%CI,，0.671–0.875，p<0.001）和Hosmer–Lemeshow檢驗的最高顯著性（0.211）,，表明其在擬合優(yōu)度方面表現(xiàn)更好（圖6）,。總指數(shù)模型預(yù)測dRL的敏感性,、特異性,、PPV和NPV分別為81.62%、90.62%,、91.2%和80.6%,。

RAPmax預(yù)測非dRL（改良Rankin量表中的3至6級）

       研究還探討了RAPmax的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)基線RAPmax（RAP1max）,、1天后RAPmax（RAP2max）和2天后RAMMAX（RAP3max）都不能預(yù)測dRL（文章中未顯示數(shù)字）,。然而，當(dāng)我們將目標參數(shù)更改為完全非dRL（改良Rankin量表中的3到6級）時,，RAP2max和RAP3max顯示出顯著的預(yù)測值,，AUC為0.891（95%CI，0.793–0.953,，p<0.001）和0.746（95%CI,，0.628–0.842，p<0.001,；圖7）,，RAP1max仍然沒有顯示出預(yù)測值（AUC值為0.587，p=0.2058）,。當(dāng)RAP2max的截止值為0.65時,，預(yù)測非dRL的敏感性,、特異性、PPV和NPV分別為89.5%,、84.4%,、67.2%和97.1%。此外,，RAP3max預(yù)測非dRL的最佳閾值為0.51,，敏感性、特異性,、PPV和NPV分別為92.11%,、50.00%、58.6%和94.2%,。

      總之,，研究的相關(guān)性分析隨后揭示了基線時Rout和RAP之間的正相關(guān)性（r=0.40，p<0.001）（圖2）,。這表明,，在Rout較高（提示CSF循環(huán)異常）的患者中，基線時伴隨的RAP通?？赡苓_到接近1的較高水平（意味著代償儲備較差）,。然后，我們最初假設(shè)Rout模型與RAPb相結(jié)合可以在預(yù)測預(yù)后方面表現(xiàn)出良好的能力,。不幸的是，在我們的單變量邏輯回歸中,，RAPb（p=0.231）和RAPdra（p=O.304）在評估PTH患者分流后的預(yù)后方面均無顯著意義,。然而，RAP相關(guān)參數(shù)△RAP1max（<0.001）和△RAP2max（p<0.001）,，其加權(quán)了基于RAPb的RAP值的最大變化,；兩者均進入多元邏輯回歸。dRL和△RAP1max%之間也有很強的相關(guān)性,，相關(guān)系數(shù)為0.67（p<0.001）,，dRL和△RAP2max%之間有0.69（p>0.001）。我們進一步將Rout與△RAP1max%和△RAP2max%相結(jié)合,；預(yù)測dRL的AUC達到0.879（p<0.001）,。然而，從總指數(shù)模型中排除Rout后,，其有效性降低到AUC為0.81,。

      因此，在臨床觀察中應(yīng)注意△RAP1max%,。此外,，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)谝惶斓?/span>RAPmax顯著下降時,，△RAP2MAX%與△RAP1Max%顯著相關(guān)；下降將持續(xù)到第2天,。這表明,，模擬分流的連續(xù)引流在某些患者中仍然有效。因此,，第1天引流后△RAP1max%可以有效預(yù)測PTH患者的dRL,。

并發(fā)癥

       沒有與腰椎灌注試驗或持續(xù)腰椎引流試驗相關(guān)的并發(fā)癥或副作用。兩名患者的分流手術(shù)并發(fā)了硬膜下血腫：其中一名患者通過手術(shù)清除了血腫,；另一名硬膜下血腫不需要手術(shù)清除,，而是自發(fā)吸收。一名患者術(shù)后并發(fā)分流感染腦炎,，接受抗生素治療并拆除分流裝置,。2個月后，植入了一個新的分流器,。所有并發(fā)癥在隨訪評估前均已解決,。

      RAP相關(guān)參數(shù)或Rout可用于早期預(yù)測PTH分流患者的dRL?！?/span>RAPmax%聯(lián)合Rout可以更好地預(yù)測PTH患者的分流效果,。這可能有助于神經(jīng)外科醫(yī)生預(yù)測實現(xiàn)dRL的可能性，并通過避免無效和不必要的手術(shù)來促進個體治療計劃的優(yōu)化,。