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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考在非小細胞肺癌（NSCLC）眾多的治療靶點中,，間變性淋巴瘤激酶（ALK）一直備受關(guān)注,，尤其是酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥取得良好療效后，讓許多晚期患者實現(xiàn)持久病情控制和長期生存后，ALK就有了NSCLC中的“鉆石突變”之稱,，而TKI類靶向藥還在不斷發(fā)展進步,，從而進一步提升療效、破解耐藥,，讓患者得到更顯著的獲益,。 2022年8月13日，由輝瑞制藥研發(fā)的第三代ALK-TKI類靶向藥洛拉替尼（商品名：博瑞納）中國上市會盛大召開,，上市會在北京,、上海、廣州三地設(shè)置主會場,，還在全國另外12座城市設(shè)置分會場，全國各地的眾多知名肺癌診療專家,，以線上線下相結(jié)合的方式參會,，見證洛拉替尼正式登陸中國的光輝時刻！與會專家共同回顧洛拉替尼的研發(fā)歷程和臨床研究表現(xiàn),，深度討論ALK陽性NSCLC全程管理的機遇與挑戰(zhàn),。 廣東省肺癌研究所名譽所長吳一龍教授表示：“據(jù)美國癌癥研究學(xué)會（AACR）公布的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，洛拉替尼一線治療ALK陽性NSCLC的中位無進展生存期（PFS）突破三年,，且曲線趨于平緩,，有望獲得更長的中位PFS。針對基線有可測量腦轉(zhuǎn)移的患者,，可實現(xiàn)較高的顱內(nèi)完全緩解率,。對于無論基線是否有腦轉(zhuǎn)移的患者，接受洛拉替尼治療均可顯著降低顱內(nèi)進展風(fēng)險,，有效阻遏腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。并且,，洛拉替尼是唯一在全人群中疾病進展或死亡風(fēng)險均下降70%以上的ALK抑制劑,。”
上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院,、上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任陸舜教授也表示：“洛拉替尼為患者帶來的獲益是毋庸置疑的,，相信隨著洛拉替尼在中國的進一步落地,，醫(yī)生將獲得更多臨床治療選擇,，未來中國ALK陽性NSCLC的一線治療格局有望被改寫,，洛拉替尼有望成為ALK陽性晚期NSCLC一線治療優(yōu)選，為患者帶來高質(zhì)量的生命延長,！”磨礪造就經(jīng)典，從循證證據(jù) 看洛拉替尼如何達成最優(yōu)療效 來自輝瑞公司的Paul Richardson教授首先回顧了洛拉替尼的研發(fā)歷程,，ALK基因變異已被明確證實為癌癥的驅(qū)動基因突變,，2020年全球新發(fā)約8.5萬例ALK陽性肺癌患者，而首個針對ALK突變的靶向藥物——克唑替尼,，正是由輝瑞公司所研發(fā),，并在全球得到廣泛認可和應(yīng)用。但克唑替尼也遭遇到治療耐藥等難題,，針對已知的耐藥突變,，以及其穿越血腦屏障能力較差、對腦轉(zhuǎn)移收效有限等問題,，新一代ALK抑制劑的研發(fā)就被提上了日程,。
與第一、第二代ALK-TKI不同,，洛拉替尼的誕生源自出色的“基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計”策略,，在分子結(jié)構(gòu)上既借鑒了克唑替尼的成功經(jīng)驗，又大膽創(chuàng)新地采用了大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu),，這不僅使洛拉替尼能夠高度選擇性地結(jié)合ALK激酶,，還能有效針對ALK L1196M、G1202R等當(dāng)時已知的所有克唑替尼耐藥突變,，同時穿越血腦屏障的能力也非常出色,，還有效規(guī)避了過強的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，在臨床前研究中全面達成了設(shè)計目標,，并在臨床研究展現(xiàn)了出色的實力,。美國加利福尼亞大學(xué)爾灣分校的Sai-Hong Ignatius Ou教授同樣作為海外專家連線會議，詳細解讀了洛拉替尼用于ALK陽性NSCLC一線治療的注冊臨床III期研究CROWN相關(guān)情況,?？诉蛱婺岬華LK-TKI的問世極大地改善了ALK陽性NSCLC患者的整體預(yù)后，ALK-TKI也成為全球普遍推薦的一線治療方案,，但為更好地延長患者生存,、改善生活質(zhì)量，一線治療仍應(yīng)優(yōu)選更加強效,、更能克服耐藥的ALK-TKI,，而洛拉替尼就具備這些優(yōu)勢。
2022年AACR年會上,，更新的CROWN研究療效數(shù)據(jù)堪稱驚艷：洛拉替尼治療組的中位無進展生存期（PFS）在中位隨訪36.7個月時仍未達到,，且PFS風(fēng)險比（HR）值僅為0.27,，Ou教授預(yù)測這意味著洛拉替尼的中位PFS可能超過60個月，全面超越第二代ALK-TKI,，成為療效最突出的靶向藥，且洛拉替尼一線治療的獲益,，顯著優(yōu)于“1+3”,、“2+3”等TKI序貫治療模式。同時,，洛拉替尼治療的緩解持續(xù)時間,、對腦轉(zhuǎn)移灶的療效乃至腦保護效果，都顯著優(yōu)于克唑替尼對照組,，治療相關(guān)不良事件也整體可控,。 在“中外巔峰對話”討論環(huán)節(jié)，兩位國外大咖和與會國內(nèi)專家展開了精彩的討論,，提出了以下幾點看法： 1. 洛拉替尼既能夠高效穿越血腦屏障,，又在藥物分子設(shè)計上專門進行考量，減少了中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,，取得療效與毒性的平衡,。 2. 洛拉替尼一線應(yīng)用與后線應(yīng)用的耐藥機制存在差異，但現(xiàn)有ALK-TKI用于二線治療的獲益均不顯著,，PFS2僅為5-7個月,，因此一線治療應(yīng)優(yōu)先選用PFS1最長的洛拉替尼。 3. 無論患者的EML4-ALK融合變體類型如何,，洛拉替尼治療均存在明確獲益,。 4. 雖然ALK陽性肺癌多在晚期確診，但新一代ALK TKI輔助,、新輔助相關(guān)的研究都非常值得探索,。 立足臨床實踐，洛拉替尼 在ALK陽性肺癌全程管理中將舉足輕重 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院宋勇教授,，分析了ALK陽性晚期NSCLC治療當(dāng)前在我國面對的機遇與挑戰(zhàn),。ALK陽性NSCLC約占我國肺癌患者的5.5%，自克唑替尼獲批以來,，TKI類靶向藥的精準治療,，極大地改善了患者預(yù)后，但無論是第一代TKI克唑替尼,，還是多種已獲批的第二代TKI,，都要面對PFS療效有限、多種耐藥突變,、顱內(nèi)療效有限等一系列問題,。因此,，ALK陽性NSCLC的靶向治療是機遇與挑戰(zhàn)并存，而洛拉替尼在CROWN研究中表現(xiàn)了超長PFS和出色入腦效果,，且中國患者治療獲益與全球人群整體一致,，這將使洛拉替尼開啟ALK靶向治療的“3.0時代”，讓ALK陽性肺癌向著慢性病,、乃至臨床治愈更進一步,。
湖南省腫瘤醫(yī)院鄔麟教授則從洛拉替尼的顱內(nèi)療效優(yōu)勢出發(fā)，解讀了洛拉替尼在ALK陽性肺癌患者全程管理中將扮演的角色,。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移是晚期NSCLC最常見的遠處轉(zhuǎn)移之一,，會極大地影響患者的生存和生活質(zhì)量，而ALK陽性NSCLC的CNS轉(zhuǎn)移更為常見,、貫穿整個病程,，控制CNS轉(zhuǎn)移是靶向治療中必須考量的要素。
與傳統(tǒng)化療及第一/第二代ALK-TKI相比,，洛拉替尼對CNS轉(zhuǎn)移的療效全面升級,，患者3年內(nèi)的顱內(nèi)進展風(fēng)險較使用克唑替尼治療降低了92%（HR=0.08），用于基線可測量的腦轉(zhuǎn)移患者時,，顱內(nèi)緩解率達到83.3%,，其中顱內(nèi)完全緩解率高達72.2%，療效具有“碾壓性優(yōu)勢”,，基線無CNS轉(zhuǎn)移患者的3年無顱內(nèi)進展率高達99.1%,，因此洛拉替尼也必將全面改寫ALK陽性CNS轉(zhuǎn)移的治療格局。在“臨床實踐大家談”討論環(huán)節(jié),，與會專家對洛拉替尼的臨床應(yīng)用交流了以下意見與心得：1.在進行ALK陽性NSCLC一線治療的決策時,，洛拉替尼的有效率、PFS和顱內(nèi)療效已經(jīng)毋庸置疑,，但洛拉替尼在中國才剛剛上市,，仍需積累更多安全性數(shù)據(jù)，同時希望洛拉替尼能夠早日進入醫(yī)保,，減輕患者及經(jīng)濟負擔(dān),，從而惠及更多患者。2.ALK陽性肺癌有望實現(xiàn)慢病管理,，而多學(xué)科管理將發(fā)揮重要作用,，如精神科可發(fā)現(xiàn)和干預(yù)癌癥患者的不良情緒及精神癥狀，而隨著患者經(jīng)靶向治療后存活時間延長,，心血管并發(fā)癥也需要相應(yīng)的?？平槿耄暖煹染植恐委熞踩匀挥兄匾淖饔?。結(jié)合創(chuàng)新藥的臨床價值和藥物經(jīng)濟學(xué),， 看ALK-TKI臨床決策 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院潘躍銀教授基于洛拉替尼當(dāng)前的療效,，介紹了藥物經(jīng)濟學(xué)角度對洛拉替尼進行的評估，與第二代ALK-TKI相比,，洛拉替尼一線治療可帶來顯著的質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）獲益,，同時為實現(xiàn)更好的藥物經(jīng)濟學(xué)獲益，輝瑞公司還攜手社會各界,，以惠民保,、創(chuàng)新支付項目等形式改善藥物可及性，減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān),，讓更多患者用得起洛拉替尼這款目前最佳的ALK-TKI藥物。
結(jié)合洛拉替尼的藥物經(jīng)濟學(xué)分析,，與會專家共同討論了抗腫瘤創(chuàng)新藥當(dāng)前在支付模式方面的探索與未來展望,，以期為患者進一步降低治療負擔(dān)：1.可考慮在慈善贈藥等政策中，對治療應(yīng)答較好,、生存時間較長的患者加大援助力度,，并借助“雙通道”、惠民保等政策作為院內(nèi)獲取藥物的補充,。2.一線治療盡量長時間使用同一種藥物,，是為患者減負的有效策略，期待洛拉替尼盡快納入醫(yī)保,，為患者減輕治療負擔(dān),。大會上，由輝瑞支持的“ALK患者教育支持項目”正式啟動,，通過一站式數(shù)字化平臺,，為患者提供溝通渠道、患教科普項目和其他多樣化的服務(wù),，以期提升規(guī)范化診療意識,，從而提升患者治療依從性和流程治療預(yù)后。同時,，該項目也有助于促進醫(yī)生對患者的規(guī)范化管理及真實臨床數(shù)據(jù)累積,，推動我國NSCLC診治水平的提升。*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息,，不代表本平臺觀點
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