銀屑病是一種常見的慢性免疫介導的全身性疾病,，沒有有效和持久的治療方法。間充質(zhì)干細胞 (MSCs) 具有免疫調(diào)節(jié)特性,。來中國中南大學的研究團隊進行了 1/2a 期單組臨床試驗(single arm study),，以評估人臍帶來源的 MSCs (UMSCs) 治療銀屑病的安全性和有效性，探索可能的機制,。

相關(guān)研究結(jié)果2022年8月5日發(fā)表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上,，原文標題Human umbilical cord mesenchymal stem cells for psoriasis: a phase 1/2a, single-arm study（人臍帶間充質(zhì)干細胞治療銀屑病：1/2a 期單組臨床試驗）,。試驗注冊 NCT03765957,。

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研究人員指出間充質(zhì)干細胞是具有再生能力和免疫調(diào)節(jié)特性的多能細胞。間充質(zhì)干細胞對 T 細胞,、B 細胞和其他先天免疫細胞具有免疫調(diào)節(jié)功能,，主要是通過細胞間接觸或旁分泌機制，通過分泌細胞外囊泡和細胞因子,，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) , 一氧化氮 (NO), 吲哚胺-吡咯 2,3-雙加氧酶 (IDO), 腫瘤壞死因子刺激基因 6 (TSG-6), 前列腺素 E2 (PGE2) 和 IL-10.7,8,9 在體外,，當與 PBMC 共培養(yǎng)，MSCs 能夠分泌 PGE2 抑制 Th1 和 Th17 細胞的增殖,、活化和分化 10 并分泌 TGF-β 上調(diào) Tregs 的百分比,。 

MSCs 對 T 細胞的調(diào)節(jié)作用也在類風濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征 (SS) 等自身免疫性疾病的小鼠模型中得到證實。MSCs 可減少引流淋巴結(jié) (DLN) 中 Th1 細胞的數(shù)量并增加 Tregs 的數(shù)量,，增加脾臟中 Th2 細胞的百分比并降低 Th17 細胞的頻率,，并增加關(guān)節(jié)中 IL-10 的水平 。

此外,，MSC 衍生的細胞外囊泡還通過 RNA 和蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)移發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)特性,。在咪喹莫特 (IMQ) 誘導的銀屑病小鼠模型中，皮下注射 MSC 通過以下方式顯著降低了背部病變的嚴重程度降低 DLNs 中產(chǎn)生 IL-17 的 γδ T 細胞的百分比,，并降低皮膚病變中 IL-17 的水平,。

研究表明,，靜脈輸注 UMSCs 還可以顯著降低疾病嚴重程度、皮膚炎癥細胞浸潤和血清細胞因子通過調(diào)節(jié)脾臟和 DLN 中 Th1,、Th2 和 Th17 反應的平衡,，抑制 neu 的功能，在 IMQ 誘導的銀屑病小鼠模型中產(chǎn)生trophils 和下調(diào)漿細胞樣樹突狀細胞產(chǎn)生的 IFN-α,。 

給藥方式和劑量

該研究結(jié)果顯示,，沒有與 UMSC 輸注相關(guān)的嚴重不良事件。3例患者輸液后即刻出現(xiàn)低熱,，經(jīng)對癥治療24小時內(nèi)消退,。

另有2例出現(xiàn)頭暈,、寒戰(zhàn),，休息后24?h內(nèi)消退；其中1人出現(xiàn)心肌酶譜升高和心電圖異常,，但在隨后的監(jiān)測中未觀察到異常,。

其他可能與輸注有關(guān)的副作用，例如皮膚溫度升高和炎癥,，在對癥治療后得到解決,。

重要的是，研究人員在 UMSC 輸注前后未觀察到以下參數(shù)的重大異常：肝功能參數(shù)（包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶,、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素）,；腎功能參數(shù)（包括血清肌酐、血清尿素和尿酸）,；心肌酶譜（包括乳酸脫氫酶,、肌酸激酶及其同工酶、肌紅蛋白）,；糖脂代謝（包括空腹血糖,、甘油三酯、膽固醇）,；或全身炎癥和其他安全參數(shù)（如 C 反應蛋白,、ESR、免疫球蛋白 IgA/IgM/IgG）,。胸片及心電圖均未見明顯異常,，隨訪6個月未發(fā)現(xiàn)感染并發(fā)癥及癌變。

然而,，血液檢查顯示,，在 UMCT 后第 6 個月，PB 白細胞計數(shù),、中性粒細胞計數(shù),、尿素氮和肌紅蛋白顯著下降,，但所有值均在正常范圍內(nèi)。在最大單次 3.0?×?106/kg 靜脈注射 UMSCs 的情況下,，沒有發(fā)現(xiàn)安全性或耐受性問題,。

|3例患者治療前后的代表性皮膚圖像

臨床試驗招募

該臨床試驗共招募了 17 名銀屑病患者并接受了 UMSC 輸注。分析了不良事件,、實驗室參數(shù),、PASI 和 PGA。在治療和 6 個月的隨訪期間,，研究結(jié)果沒有觀察到明顯的副作用,。

根據(jù) PGA 評分，共有 47.1% (8/17) 的銀屑病患者的 PASI 評分至少有 40% 的改善,，17.6% (3/17) 的患者沒有疾病跡象或輕微疾病,。男性有效率25%（2/8），女性有效率66.7%（6/9）,。

UMSC移植（UMSCT）后,，銀屑病患者外周血（PB）中Tregs和CD4+記憶T細胞的頻率顯著增加，T輔助細胞（Th）17和CD4+初始T細胞的頻率顯著降低,。

所有應答者在 UMCT 后 Tregs 和 CD4+ 記憶 T 細胞顯著增加,，Th17 細胞和血清 IL-17 水平顯著降低。應答者的 Tregs 基線水平顯著低于無應答者,。

研究結(jié)果表明,，異基因 UMSCT 對銀屑病患者是安全且部分有效的，Tregs 水平可作為預測 UMSCT 臨床療效的有效生物標志物,。

在這項研究中,，1/2a 期臨床試驗表明，臨床級 UMSCs 的應用對銀屑病患者是安全且部分有效的,，并且效率似乎與性別有關(guān),，這種治療在女性中比在女性中更有效。男人但由于樣本量較小,，需要進一步擴大樣本量來確認結(jié)果,。

以該試驗的主要目的，未觀察到嚴重不良事件或臨床分析或心,、肝,、腎功能生化指標的重大異常，在 UMCT 或隨訪期間未觀察到感染并發(fā)癥或癌癥,。并且在研究期間未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的不良事件（注冊號：NCT03765957）,。