今天給同學們分享一篇關(guān)于免疫治療的生信分析文章“NKG2A and PD-L1 expression panel predicts clinical benefits from adjuvant chemotherapy and PD-L1 blockade in muscle-invasive bladder cancer”,，這篇文章于2022年5月4日發(fā)布在J Immunother Cancer雜志上，IF=12.469,。在這項研究中,，NKG2A和PD-L1表達組與免疫炎癥微環(huán)境相關(guān)，并作為組合生物標志物預(yù)測腫瘤MIBC（肌肉浸潤性膀胱癌)中對ACT和PD-L1阻斷的治療反應(yīng),。

1. NKG2A和PD-L1表達組預(yù)測腫瘤MIBC中的PD-L1阻斷益處

作者注意到,，與IMvigor210隊列中的無應(yīng)答者相比，應(yīng)答者的NKG2A表達顯著富集（圖1A）,。然而,，PD-L1表達僅表明免疫治療反應(yīng)率提高的趨勢（圖1A）?；€腫瘤中NKG2A和PD-L1的生信分析表達均表明OS良好（圖1D）,。因此，作者測試了與任一單一生物標志物相比,，NKG2A和PD-L1表達的組合是否會改善對治療反應(yīng)的預(yù)測,。在IMvigor210隊列中，作者觀察到NKG2A生信分析表達與PD-L1表達之間呈正相關(guān)（圖1B）,。此外,，通過NKG2A表達狀態(tài)生信分析PD-L1的危險曲線表明，隨著PD-L1mRNA表達的增加,，高NKG2A表達與OS的正相關(guān)性增加（圖1C）,。在IMvigor210中，作者注意到NKG2A表達與PD-L1表達的組合與OS改善顯著相關(guān)（圖1E）,。此外,，NKG2AhiPD-L1hi亞組的ORR為0.667?？傊?，作者的生信分析結(jié)果表明NKG2A表達加上PD-L1表達可以作為組合生物標志物來預(yù)測對ICB的臨床反應(yīng)。

圖1 NKG2A和PD-L1表達組預(yù)測MIBC中的PD-L1阻斷益處

2. NKG2A和PD-L1表達組表明腫瘤MIBC中的ACT益處

此外,，為了研究NKG2A和PD-L1表達組對ACT益處的生信分析預(yù)測價值,，作者使用TCGA隊列和ZSHS隊列中的中值開發(fā)了基于NKG2A和PD-L1表達的分類方案。NKG2A和PD-L1表達的IHC染色的代表性圖像顯示在圖1B中,。NKG2A和PD-L1表達可顯著提高TCGA隊列（圖2A）和ZSHS隊列中接受ACT的患者的(圖2B),。此外，在TCGA隊列中接受ACT的NKG2AhiPD-L1hi患者的ORR為0.490,。然而,，對于未應(yīng)用ACT的患者，NKG2A和PD-L1表達未能降低TCGA隊列（圖2C）和ZSHS的死亡和復(fù)發(fā)風險隊列（圖2D）,。最后,，作者確定了NKG2A和PD-L1表達組可能與對ACT的治療反應(yīng)有關(guān),。

圖2 NKG2A和PD-L1表達組表明MIBC中的輔助化療反應(yīng)

3. NKG2A和PD-L1表達組與腫瘤MIBC中的炎癥免疫環(huán)境相關(guān)

腫瘤免疫微環(huán)境通常被認為與化療和免疫治療的療效有關(guān)。因此,，作者使用CIBERSORT生信分析計算了TCGA和IMvigor210隊列中22個免疫細胞的浸潤，以揭示NKG2A和PD-L1表達的潛在影響關(guān)于生信分析免疫微環(huán)境,。NKG2A高組和PD-L1高組與更高水平的免疫效應(yīng)細胞和免疫效應(yīng)分子表達相關(guān)（圖3A,、B）。這些結(jié)果說明NKG2A和PD-L1的高表達與腫瘤MIBC中的炎癥免疫微環(huán)境有關(guān),。為了驗證結(jié)果,，作者進行了IHC以量化ZSHS隊列中的免疫細胞和細胞因子。與TCGA隊列的結(jié)果一致,，NKG2A和PD-L1高表達的患者具有更多的免疫效應(yīng)細胞（CD8T細胞,、M1巨噬細胞和NK細胞，圖3C）和效應(yīng)分子（IFN-γ,、GZMB和PRF-1,，圖3D），表示免疫激活環(huán)境,?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明NKG2A和PD-L1表達組與腫瘤MIBC中的炎癥免疫微環(huán)境有關(guān),。

圖3 NKG2A和PD-L1表達組與MIBC中的炎癥免疫環(huán)境相關(guān)

4. NKG2A和PD-L1表達組賦予腫瘤MIBC的分子改變

值得注意的是,，多項研究表明分子特征和基因改變對腫瘤免疫微環(huán)境以及ICB和ACT反應(yīng)異質(zhì)性的影響。作者發(fā)現(xiàn)以基底鱗狀細胞和高TMB為特征的患者更多地分布在NKG2Ahigh和PD-L1high患者中,。此外,，作者選擇了與ACT和ICB治療反應(yīng)相關(guān)的幾種途徑（同源重組修復(fù)途徑、錯配修復(fù)途徑,、其他DNA修復(fù),、組蛋白修飾、細胞周期,、RAS/RAF途徑,、PIK3CA/Akt途徑和受體酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)）在TCGA和IMvigor210隊列中探索作者框架預(yù)測價值的潛在生信分析遺傳機制。作者發(fā)現(xiàn),，在這兩個隊列中,，更多的DNA修復(fù)改變，尤其是RB1基因,，與NKG2Ahigh和PD-L1high亞組相關(guān)（圖4A,、B）。此外,，作者探討了NKG2AhighPD-L1high亞組在遺傳改變背景下的生信分析預(yù)測價值,。作者發(fā)現(xiàn),，在沒有選擇性通路改變的患者中，NKG2A和PD-L1的聯(lián)合表達可以作為預(yù)測對ICB反應(yīng)的聯(lián)合生物標志物（圖4C,，D）,，這表明沒有選擇性通路改變的NKG2AhiPD-L1hi患者可能從ICB治療。

圖4 NKG2A和PD-L1表達組與腫瘤MIBC的分子改變相關(guān)

總結(jié)

作者的研究首次確定了NKG2A和PD-L1的表達作為組合生物標志物來預(yù)測腫瘤MIBC中對ACT和PD-L1阻斷的反應(yīng),。作者還證實NKG2A和PD-L1表達組與腫瘤MIBC中的發(fā)炎微環(huán)境有關(guān),。總的來說,，這項研究提供了將PD-L1和NKG2A與PD-L1抑制劑和ACT的精確篩查敏感患者聯(lián)系起來的預(yù)測價值,。