肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所，很多精神障礙患者在服用精神科藥物之后,，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能異常,。

1、概述

在藥物使用過(guò)程中,，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物所導(dǎo)致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷（簡(jiǎn)稱DILI）,，亦稱藥物性肝病，是臨床常見(jiàn)的不良反應(yīng),。

藥源性肝損傷也與體質(zhì)有關(guān),，當(dāng)特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低時(shí),，更易發(fā)生上述過(guò)程,，按照病因可分為固有型和特異質(zhì)型兩類(lèi),，按照臨床表現(xiàn)可分為急性肝炎、慢性肝炎,、膽汁淤積性肝炎,、急性肝衰竭或慢性肝衰竭等。

2,、流行病學(xué)資料

由藥物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%,，暴發(fā)性肝衰竭的15%－30%。而在我國(guó),，急性藥物源性肝病占我國(guó)急性肝損害住院病例的10%,，在老年肝病中可達(dá)20%以上。不同藥物可導(dǎo)致相同類(lèi)型肝損傷,，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類(lèi)型的肝損傷,。

3、發(fā)病機(jī)制

固有型肝損傷：藥物及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用,，稱為藥物的“固有毒性”造成的肝損傷,。這類(lèi)肝損傷是可以預(yù)測(cè)的，所有人用這種藥物都有可能出現(xiàn)肝毒性,，其毒性與藥物的劑量有關(guān),，劑量越大，肝損傷的發(fā)生率越高且越嚴(yán)重,，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可復(fù)制出來(lái),。

藥物的特異質(zhì)反應(yīng)：包括過(guò)敏性(免疫特異質(zhì))及代謝性(代謝特異質(zhì))兩種類(lèi)型。此種肝臟損傷僅發(fā)生在個(gè)別或少數(shù)人身上,，對(duì)大多數(shù)人是安全的,，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上也常無(wú)法復(fù)制出來(lái)。與藥物劑量,、療程等常無(wú)明顯的相關(guān)性,，與免疫、代謝,、遺傳等機(jī)體因素關(guān)聯(lián)密切,，個(gè)體差異較大，常常難以預(yù)測(cè),。

線粒體功能障礙：線粒體是為細(xì)胞提供能量的場(chǎng)所,。臨床上許多靶向該細(xì)胞器的藥物通過(guò)干擾線粒體的不同功能（脂肪酸β-氧化、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔形成（MPTP）,、氧化磷酸化和線粒體DNA復(fù)制）,，引起毒性反應(yīng),。

藥物到底是如何導(dǎo)致肝損傷的呢？

通常經(jīng)消化道吸收的藥物,，經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟,；肝臟是藥物聚集、轉(zhuǎn)化,、代謝的重要器官,，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過(guò)程包括轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個(gè)時(shí)相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。

Ⅰ相代謝反應(yīng)主要包括氧化,、還原和水解反應(yīng),，藥物經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)后極性增高，即水溶性增大,，易于排出體外,，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450(CYP)。

Ⅱ相代謝反應(yīng)主要為結(jié)合反應(yīng),，經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)后,，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基,、硫基,、甘氨酸等基團(tuán)結(jié)合，形成極性更強(qiáng)的物質(zhì),，通過(guò)膽汁或尿液排出體外,。

有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成,。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態(tài)性,，因此，不同個(gè)體對(duì)藥物的耐受性及敏感性也有很大差異,。在有些個(gè)體,，有些藥物在此代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進(jìn)一步造成肝損傷,；或原本不具抗原性的藥物,，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷,。

4,、診斷與鑒別診斷

如果出現(xiàn)ALT、ALP及TBIL指標(biāo)升高,、腹水和靜脈曲張等門(mén)靜脈高壓表現(xiàn),，詳細(xì)采集用藥史：種類(lèi)、劑量,、療程,、起止日期,，以往肝毒性信息、再用藥反應(yīng),；既往病史,、飲酒史、疫區(qū)旅游史,。詳細(xì)記錄癥狀特點(diǎn),、體檢所見(jiàn)。

實(shí)驗(yàn)檢查：B超,、CT及MRI等輔助檢查結(jié)果。

藥物肝損傷主要是藥物的副作用引起,，常表現(xiàn)為黃疸,、轉(zhuǎn)氨酶升高等,。

藥物性的肝損害的診斷,，首先是要識(shí)別我們的用藥和我們的肝功能的異常的一個(gè)關(guān)系性,。其次排除所有的能想到的肝病,，比如病毒性的肝病,，乙肝,、丙肝、甲肝,、戊肝,，排除脂肪性的肝病,、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性的肝,、自身免疫性的肝病,、膽汁淤積性的肝病,，排除一些肝的血管性疾病,，比如布-查綜合征、遺傳代謝性的肝病,。這些都進(jìn)行排除完之后，如果我們結(jié)合因果關(guān)系評(píng)價(jià)量表（RUCAM量表），認(rèn)為藥物和用藥是相關(guān)的才能診斷藥物性的肝損傷。

肝病在右肋骨下方疼痛時(shí)會(huì)伴隨有哪些癥狀

輕度肝損傷,，右肋骨下方一般在坐著、直立都不疼痛,，但是在急速走、跑步,、勞累,、咳湊后會(huì)有疼痛的感覺(jué)，疼痛的感覺(jué)呈放射狀,。同時(shí)伴有惡心,、食欲下降、渾身乏力等癥狀,。

重度肝損傷,，右肋骨下方在晚上時(shí)候特別疼痛，發(fā)出隱隱劇痛,。呈現(xiàn)針錐一樣的刺痛,。同時(shí)會(huì)有肝掌和蜘蛛痣、皮膚發(fā)黃等異常癥狀,。

5,、治療

一旦發(fā)現(xiàn)異常，首先,，考慮停藥或者換藥,。停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑 DILI 診斷后立即停藥, 約 95% 患者可自行改善甚至痊愈; 少數(shù)發(fā)展為慢性, 極少數(shù)進(jìn)展為 ALF/SALF。其次,，如果不能停藥就要保肝,，可是保肝藥同樣是藥物，同樣從肝臟代謝,，因此保肝藥的選擇慎之又慎,。有針對(duì)性的選藥，方能保護(hù)肝臟并盡量保證原有疾病治療的正常進(jìn)行,，否則不能有效緩解肝臟的困境反而加重其代謝負(fù)擔(dān),。

（1）常見(jiàn)的保肝藥物如下：

①異甘草酸鎂

機(jī)制：抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能;明顯減輕氨基半乳糖對(duì)肝臟的損傷,，改善免疫性因子對(duì)肝臟的慢性損傷,。

適用范圍：ALT明顯升高的危急性肝細(xì)胞型或混合型DILI。    

②復(fù)方甘草酸苷(鹽酸半胱氨酸)       

機(jī)制：主要成分是甘草酸苷,、甘氨酸和鹽酸半胱氨酸,。甘草酸苷可以抗炎、調(diào)節(jié)半胱氨酸,。甘草酸苷可以抗炎,、調(diào)節(jié)免疫、抑制肝細(xì)胞損傷,、抑制病毒增殖;甘氨酸和鹽酸半胱氨酸可抑制或減輕由于長(zhǎng)期大量使用甘草酸苷引起的電解質(zhì)代謝紊亂造成的假性醛固酮增多癥,。    

適用范圍：治療慢性肝病、改善肝功能異常 

③硫普羅寧

機(jī)制：含活性巰基的甘氨酸衍生物,，是新型代謝改善解毒劑，具有較強(qiáng)的防治四氯化碳,、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝損傷,，抑制過(guò)氧化物產(chǎn)生，保護(hù)肝線粒體結(jié)構(gòu)并改善其功能的作用,。    

適用范圍：改善急慢性肝炎患者的肝功能,，藥物性肝損傷的治療。   

④雙環(huán)醇    

機(jī)制：可通過(guò)抑制炎癥因子表達(dá)和抗氧化作用,，保護(hù)細(xì)胞膜,、改善線粒體和減少細(xì)胞凋亡。    

適用范圍：肝細(xì)胞損傷型和混合型藥物性肝損傷,，快速降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶,。      

⑤肌苷

肌苷(Inosine)，也稱為次黃苷,、次黃嘌呤核苷等,。本藥為人體的正常成分，為腺嘌呤的前體，是由次黃嘌呤于核糖結(jié)合而成的核苷類(lèi)化合物,。在嘌呤的從頭合成(de novo synthesis)中,，肌苷酸(IMP)可以作為合成腺苷酸(AMP)和鳥(niǎo)苷酸(GMP)的前體 。

機(jī)制：本藥能直接透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入體細(xì)胞,，參與體內(nèi)核酸代謝,、能量代謝和蛋白質(zhì)的合成?；罨嵫趸赶?，提高輔酶A的活性，活化肝功能,，并使處于低能缺氧狀態(tài)下的組織細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)行代謝,，有助于受損肝細(xì)胞功能的恢復(fù)。并參與人體能量代謝與蛋白質(zhì)合成,。

提高ATP水平并可轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N核苷酸,。可刺激體內(nèi)產(chǎn)生抗體,，還可提高腸道對(duì)鐵的吸收,，活化肝功能，加速肝細(xì)胞的修復(fù),。有增強(qiáng)白細(xì)胞增生的作用,。

適用范圍：各種原因引起的白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥,、各種心臟疾患,、急性及慢性肝炎、肝硬化等,，此外尚可治療中心視網(wǎng)膜炎,、視神經(jīng)萎縮等。

（2）保肝中草藥有哪些,？

肝臟是維持人體新陳代謝的重要臟器,，對(duì)生物合成、生物轉(zhuǎn)化,、解毒,、分泌、排泄,、免疫各方面起著重要作用,，常見(jiàn)的保肝護(hù)肝的中藥有：

 垂盆草：有清熱解毒利尿作用，對(duì)急,、慢性肝炎病人均有良好的降酶效果,，它的降酶作用快,、幅度大，但也有反跳,。

丹參：研究證明,，丹參能抑制和減輕急慢性肝損傷時(shí)肝細(xì)胞變性、壞死以及炎癥反應(yīng),，加速纖維組織重吸收,，具有抗肝纖維化、改善肝臟血液循環(huán),、防止肝硬化的作用,。

三七：實(shí)驗(yàn)表明，三七長(zhǎng)期小劑量給藥,，可以改善肝臟微循環(huán),，有促進(jìn)肝組織修復(fù)、再生和抗肝纖維化的作用,。

黃芪：黃芪有抗氧化及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜作用,，能促進(jìn)膽紅素代謝，減少肝細(xì)胞壞死,，促進(jìn)肝細(xì)胞再生,。臨床用黃芪治療黃疸型肝炎取得了較滿意的效果。

冬蟲(chóng)夏草：能減輕肝臟的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和肝細(xì)胞變性壞死,，同時(shí)能抑制Ⅰ,、Ⅱ型膠原在肝內(nèi)的沉積，使已形成的膠原重新吸收和溶解,，有抗肝纖維化作用,。

五味子：對(duì)肝損害引起的SGPT升高均有降低作用。也能使肝炎患者的高SGPT降低,，還可減輕中毒性肝損傷的物質(zhì)代謝障礙,，具有輕度升高肝糖元、減輕肝細(xì)胞變性,、減輕中毒致病因子對(duì)肝細(xì)胞線粒體和溶酶體的破壞、促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的作用,。

甘草：甘草可減輕肝細(xì)胞變性和壞死,，降低血清轉(zhuǎn)氨酶活力，提高肝細(xì)胞內(nèi)的糖元和DNA含量,，促進(jìn)肝細(xì)胞再生,，對(duì)肝炎病毒有抑制作用。

垂盆草：所含的垂盆草甙具有明顯降酶（ALT）及解酶作用,。其降酶作用迅速而持久,，用藥２～４周后ALT可降至正常。

 （3）護(hù)肝食品有哪些？

護(hù)肝的食品有很多,比如香蕉,、豆制品,、奶類(lèi)食品、葡萄等都有很好的護(hù)肝作用,。常見(jiàn)的如下：

大蒜：大蒜有護(hù)肝的功效,，肝功能不正常者可以輔助治療，不過(guò)不能多吃,，多吃反而傷肝,。

香蕉：香蕉屬于涼性，有滋陰的功效,，肝炎患者每天吃一支可以預(yù)防肝硬化,。

柑橘：柑橘中富含VC，可幫助肝臟起到解毒的作用,，不過(guò)不能多吃,，多吃容易上火，而且空肚吃會(huì)傷胃,。

葡萄：葡萄是秋季養(yǎng)肝的最佳食品,。

奶制品：主要是為了補(bǔ)充蛋白質(zhì)，不過(guò)最好是食用酸奶,，因?yàn)樗崮炭梢哉{(diào)整腸道菌群促進(jìn)毒素的排出,，而且也有人說(shuō)酸奶可以促進(jìn)干擾素的生成，可提高機(jī)體的免疫力,。

雞蛋：含有豐富的蛋白質(zhì),，可修復(fù)破損的細(xì)胞同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞的再生，不過(guò)每天也不可多吃,，每天1-2個(gè)就夠了,，多吃了浪費(fèi)。

豆制品：豆制品含有豐富的蛋白質(zhì),，可以修復(fù)受損的肝細(xì)胞,。

（4）聯(lián)合用藥

目前暫無(wú)證據(jù)顯示 2 種或以上抗炎保肝藥物對(duì)藥物性肝損傷有更好的療效, 因此尚不推薦 2 種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。

（5）肝損傷恢復(fù)時(shí)間

有報(bào)道, 肝細(xì)胞損傷型恢復(fù)時(shí)間約 (3.3±3.1) 周, 膽汁淤積型約 (6.6±4.2) 周 ,。

（6）停藥原則

美國(guó) FDA 于 2013 年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn) DILI 的停藥原則,，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：

?血清 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT或SGP）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（ AST或GOT）>8 ULN（正常上限）；

?ALT 或 AST>5 ULN, 持續(xù) 2 周,；

?ALT 或AST>3 ULN, 且總膽紅素(TBIL或STB)>2 ULN 或 INR>1.5,；

注：INR為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率的縮寫(xiě)。用凝血活酶所測(cè)得的參比血漿與正常血漿的PT比值和所用試劑標(biāo)出的ISI值計(jì)算出INR,，INR的值越高,，血液凝固所需的時(shí)間越長(zhǎng),。）

?ALT 或 AST>3 ULN, 伴逐漸加重的疲勞、惡心,、嘔吐,、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱,、

皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多 (>5%),。

總之，肝臟作為藥物代謝的主要臟器,，也是藥物損傷的主要靶器官,。許多藥物可引起肝損傷，人們?cè)谑褂盟幬镏委熂膊〉耐瑫r(shí),，不要忘記藥物是一把雙刃劍,。藥物在治病的同時(shí)，又可能“致病”,，我們應(yīng)警惕藥物引起的肝損傷,。

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