張盛教授：首先恭喜您成功發(fā)表這項研究，我認為您的成果能夠對未來前列腺癌治療產(chǎn)生巨大的影響,。關于這項研究的細節(jié),，我有一些問題想與您討論。在HERO研究提出的口服Relugolix療法之前,，有另一種拮抗藥物Degarelix此前被使用了多年,，但在前列腺癌治療領域并未被廣泛接受。您對此有何看法,？您如何看待這兩種LHRH拮抗劑,？

Neal D. Shore教授：我認為這個問題很重要。自上世紀九十年代末起,，我參與到了LHRH相關藥物療法的開發(fā)中,，長達六個月的制備與開發(fā)過程包含了不同的治療方法和不同的公司,。我所設想的是開始時每日用藥，之后按月給藥,。正如你所了解的,，LHRH藥物作為一種較為傳統(tǒng)的療法，在治療初期是非常有效的,，但在給藥兩到三個周之后效果就會變差,。因此在上世紀八十年代，我和另外一個團隊開始了競爭與比較,，分別負責A組和B組,，并需要針對兩組受試者分別給出激動劑和拮抗劑,，而最關鍵的點是需要證明接受拮抗劑的組別比接受激動劑的組別更能體現(xiàn)出受益,。事實上，最后我們發(fā)現(xiàn)制備并使用這樣的分子藥物是很難實現(xiàn)的,，因為藥物的體積太大,，無法在化療中施行。更細節(jié)的科學問題不僅僅是無法實現(xiàn)給藥,，還有安全性,，此外還牽涉到PK（藥代動力學）和PD（藥效動力學）等諸多問題。因此激動劑在上世紀八十年代成為了更普遍的治療方法,，直到2000年左右,，也就是二、三十年后,，Degarelix以及其他公司開展的拮抗藥物研制才逐漸受到人們關注,。所以,，Degarelix以及其他拮抗藥物，比如Abarelix,，所面臨的挑戰(zhàn)是必須按月給藥,，以及比起肌內(nèi)給藥可能更適用于深皮下給藥。多項研究證實,，通過深皮下給藥,，30%的注射側表現(xiàn)出顯著積極的響應。如果患者按月接受給藥出現(xiàn)不適,，還需要做出劑量安排的管理與調整,。采用Degarelix治療，忽略其他的影響,，僅就作用機制來說它是優(yōu)于傳統(tǒng)療法的,。這種作用機制，正如我之前提到的事例,，我們在上世紀八十年代的嘗試是不成功的,。從實踐的角度來看，泌尿腫瘤學,、醫(yī)學腫瘤學的發(fā)展給予了醫(yī)藥產(chǎn)品更多可能性,，對于醫(yī)藥公司和臨床研發(fā)來說也是很好的機遇。事實上,，我們有時也不得不考慮經(jīng)濟上的問題,，當然這一情況在各個國家之間也是不同的。所以說,，以上這些是我認為Degarelix很難有較高市場占有率的原因,。除此之外，對于腫瘤較大的患者,，治療時間過長也可能會帶來更大的心理壓力,。有其他針對Degarelix的研究通過Meta分析探索了Degarelix在患者中引起的心血管毒性，這在歐洲泌尿腫瘤雜志上有發(fā)表,，結果顯示相較于對照組,，Degarelix組受試者體現(xiàn)出更為顯著的心血管毒性。還有研究對Degarelix與LHRH激動劑進行了比較,，他們的結果與我們HERO研究的成果非常接近,，心血管毒性在接受拮抗劑的患者中更加明顯。我覺得這是全世界都非常需要注意的問題,，特別是高齡患者,，他們的心血管功能受到損傷的風險更大。所以我認為這也是激動劑類型的藥物仍然占有很大市場，而Degarelix難以斬獲更多市場份額的重要原因之一,。

張盛教授：我對于你們?nèi)粘５呐R床實踐非常好奇,。想知道你們在臨床工作中,，大概有多大比例的患者接受Degarelix處方？

Neal D. Shore教授：在我的臨床實踐中,，我會給患者持續(xù)性地使用Degarelix,，且施行這項療法時我只用Degarelix單藥,。除非遇到兩個問題我才會更換我的治療方法,，將Degarelix換成LHRH激動劑，一是注射側不適,，另一個是為了方便,，對于住得很遠的患者來說，每個月都要來醫(yī)院接受注射是很麻煩的,。此外,，心血管獲益以及是否能夠降低心血管毒性也是非常值得考慮的。當然我們在提供意見的同時也需要尊重患者自己的意愿,，由他們自己來選擇治療方式,。

張盛教授：我也非常認同您的看法。在口服Relugolix臨床治療獲得成功之后,，你認為口服Relugolix在前列腺癌治療中的下一步應該何去何從呢,？因為在前列腺癌中，我們知道術后ADT（雄激素剝脫治療）療法僅對術后病理淋巴結陽性的患者有效,，對于陰性的患者來說則沒有很好的效果,。您認為口服Relugolix在患者術后輔助治療中是否具備足夠的潛力呢？

Neal D. Shore教授：口服每天一片的劑量方案對于患者來說,，施行起來很方便,。在HERO研究中，以及已經(jīng)通過批準的睪酮抑制的雄激素阻斷治療中,，我們發(fā)現(xiàn)一些很重要的,、也可能需要更多試驗驗證的點?；颊呖梢猿掷m(xù)地服用每日一片的藥物，通過反復的睪酮抑制,，達到有效的睪酮水平的控制,。我們定義睪酮水平低于20ng/dL時為睪酮抑制，這一定義也已經(jīng)在多項指南中被采納。在我們的試驗中能看到,，相較于Leuprolide療法,，持續(xù)超過40周的睪酮抑制在主要和次要終點均體現(xiàn)出具有統(tǒng)計學意義的優(yōu)勢,，獲得了更好的抑制效果,。約184例患者在疾病緩解后終止治療，并達到有效的睪酮抑制,。在接受治療3個月后，日?？诜elugolix的患者中有54%達到這一效果,，而Leuprolide 組僅有3%。這一發(fā)現(xiàn)和著名的,、毫無爭議的ADT睪酮抑制療法也是相關的,，尤其是對中高風險,、接受過放療的患者來說。我們都知道,，患者非常關注自身的恢復情況以及睪酮的水平,，還有生活質量的改善。因為這也與未來更進一步的臨床研究相關,，我認為這一發(fā)現(xiàn)是非常激動人心的,。患者的病情是否屬于高風險,、前列腺是否接受過手術,、邊緣部位的情況、ADT治療能否施行都值得考慮,。睪酮抑制能夠實現(xiàn)較快的緩解并獲得更快的恢復,。其他的口服藥，例如AR抑制劑Darolutamide,，對于預先接受過手術或放療的患者來說可能會有較大的復發(fā)風險,。我們需要考慮對這些患者進行多少劑量以及持續(xù)多長時間的睪酮抑制。如何使用這些日?？诜幰詫崿F(xiàn)更快的療效和恢復在未來的臨床試驗中非常令人期待,。事實上我們也已經(jīng)獲得了更多的合作伙伴和贊助支持繼續(xù)這項研究。鑒于這些額外的優(yōu)勢,，未來關于日?？诜elugolix的研究和應用應該是很有潛力的。

張盛教授：在我們平時的臨床實踐中，我還有一個問題想問您,。實際上仍存在一小部分的患者無法實現(xiàn)睪酮水平的控制,，即使接受了口服Relugolix治療，也并不是百分百有效的,。對于這一點,，你認為我們能再做些什么改善這些患者的情況呢？

Neal D. Shore教授：的確是這樣,。哪怕接受這樣的治療,，我們也仍有患者無法達到＜50ng/dL的去勢水準，如果可能的話,，我當然更希望能夠達到低于20ng/dL的水平,。對于這一點有很多解釋，比如性腺來源的激素生成,，這也是我認為可能性最大的一個原因,。而在出現(xiàn)轉移的患者中，腫瘤來源的激素生成也是有可能的,。第三個原因可能是激素受體的變異,，對抑制劑或激動劑的響應水平發(fā)生變化。第四個原因是藥物耗竭,，藥片含量以及口服劑量對患者來說可能不足,，也有可能是臨床混合給藥導致的不足，又或者是患者對藥物的吸收較差,。因此我覺得這幾個問題都有可能致使患者最終無法達到理想的睪酮水平控制,。

張盛教授：我知道您是一名外科醫(yī)生。我很好奇在您所在的醫(yī)療中心以及美國的醫(yī)療系統(tǒng)中,，臨床腫瘤學家如何與外科醫(yī)生合作,，去治療腫瘤患者并開展相關研究？在上海,，我們有泌尿腫瘤多學科合作的團隊,。我是這個團隊中唯一的腫瘤內(nèi)科專家，大多數(shù)的團隊成員是臨床外科醫(yī)生,。我很想了解一下你們的合作模式,，或者說你對此有些什么建議嗎？

Neal D. Shore教授：首先最重要的一點是,，我認為你們的上海團隊能有你作為一份子是非常幸運的,，因為你的專業(yè)知識能夠協(xié)助優(yōu)化臨床醫(yī)生對患者的診療。而且我也一直都覺得多學科合作的團隊對于泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤,，尤其是高級別前列腺癌的治療,，是非常有益的,。當然你也知道,，自始至終在臨床腫瘤學上,，對于生殖泌尿腫瘤和前列腺癌來說，生物標志物的發(fā)展,、基因組學的進展,、分子生物學以及各種各樣的藥物靶點的進一步研究都是越來越復雜的。但幸運的是,，在放化療藥物,、靶向藥物等各種不同療法的選擇上，腫瘤專家的建議與臨床?？漆t(yī)生的合作能夠帶給患者最為合適的治療方法,。我們有一個概念，即是團隊成員無論接受過多久的專業(yè)訓練,，經(jīng)驗應該是通過不斷的學習積累而來的,，在團隊中這種積累是非常迅速的，對每個人來說,，不論是科研工作者還是臨床工作者,，這種積累的過程都是非常享受的?？鐚W科的合作和知識的分享是我們確?；颊攉@得最優(yōu)化的診療選擇的唯一方法。

張盛教授：第一個治療性疫苗Sipuleucel-T治療前列腺癌很早獲得了美國FDA允許投入臨床使用了,，但在其他國家尚未獲得批準,。在您的臨床實踐中，現(xiàn)在這項措施是否已經(jīng)成為了一種標準治療方案,，是否已經(jīng)被廣泛使用了呢,？

Neal D. Shore教授：在2002年我很有幸參與到Sipuleucel-T這項研究的臨床試驗中，當時發(fā)表的相關論文我好像是第三作者,。在那之后這項研究成果獲得了美國政府的批準,，遵從國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南和美國泌尿外科學會（AUA）指南。當然目前,，這種治療是僅在美國被認可的,。治療施行需要6周的時間，需要進行三次接種以及確保機體能夠安全平穩(wěn)地接受,。此外,，討論生存獲益時應該排除其他的治療方法。最開始我們研發(fā)這一療法的時候考慮到了開支的問題,，但你也知道,，腫瘤治療相關的研究的花銷都很大,，在美國支出可能更高。在Sipuleucel-T上我們獲得了一些相當有價值的結果,，在特定的人群中,，特別是黑人的獲益更為顯著。部分人群接受了更進一步的試驗,，我們將他們與接受其他已被批準的治療方法的患者進行比較,，最近一項臨床Ⅱ期試驗正在將這種療法與放療作比較。另外很有趣的是,，研制Sipuleucel-T的公司被中國的一家公司收購了,，我想這或許意味著未來Sipuleucel-T相關研究能夠在美國以外的其他國家繼續(xù)發(fā)展。Sipuleucel-T是第一種在前列腺癌治療中取得生存獲益的免疫療法,。過去多年以來,，免疫療法，諸如PD-L1阻斷藥等免疫檢查點抑制劑的使用,，已成為了系統(tǒng)性疾病治療方法的一大革新,。因此我認為未來Sipuleucel-T或許能夠取得更進一步的發(fā)展。近期已經(jīng)有多項Ⅲ到Ⅳ期的臨床試驗對Sipuleucel-T在更大人群的前列腺癌患者中的作用開展了研究,，有500多例患者,、長達一年地參與其中。相信今后Sipuleucel-T在臨床應用中的潛力或許能夠給患者帶來更多的獲益,。

張盛教授：實際上Sipuleucel-T和PD-L1等免疫檢查點抑制劑之間還是存在著區(qū)別的,。我們知道Sipuleucel-T在腫瘤患者中，我們只看到生存獲益,，沒有看到比較令人信服的治療緩解水平,。雖然PD-L1抑制劑治療可能只有20%～25%的患者會出現(xiàn)應答，但這種應答還是可見的,。我認為這還是很不一樣的,，因為在癌癥治療中，如果生存獲益只有幾個月,，可能很難說服患者去選擇這樣沒有明顯的應答的治療,。

好的，我的問題就是這些,，非常感謝您的回答,，也非常感謝您優(yōu)秀的研究成果。在理論層面這項試驗已經(jīng)取得了相當不錯的結果,，但可能未來,，不只是在療效上，藥物的安全性等還需要我們?nèi)ミM一步驗證,，還會有相當大的工作量,?？傊浅８吲d今天能有機會與您交流,！

長效注射黃體激素釋放激素激動劑在治療晚期前列腺癌時,，通常用來去除雄激素，以達到去勢目的,。應用該類激動劑初期會引起睪酮激增,，可能導致骨痛,、尿路梗阻或脊髓壓迫等臨床癥狀,，應用數(shù)周后引起黃體生成素-性腺軸的脫敏和下調，從而延遲抑制睪酮水平,。Relugolix是一種口服的,、高選擇性的促性腺激素釋放激素拮抗劑，每天服用一次,，有效半衰期為25小時,，能夠迅速抑制垂體釋放黃體生成素和促卵泡激素，并且在以往的Ⅰ期和Ⅱ期研究中顯示使用后較低的睪酮水平,。HERO研究的目的是評估口服Relugolix對比注射亮丙瑞林在晚期前列腺癌患者中的療效和安全性,。

HERO研究是一項全球多中心、隨機,、開放性Ⅲ期臨床研究,，在155個中心隨機分配晚期前列腺癌患者，以2:1的比例接受Relugolix （360mg負荷劑量,，后續(xù)120mg口服每日一次）或亮丙瑞林（22.5mg注射每3個月一次,，臺灣和日本為11.25mg）治療48周。根據(jù)地理區(qū)域（南北美洲,、歐洲和亞太地區(qū)）,、是否存在轉移、年齡（≤75歲和＞75歲）分層隨機分組,。主要終點是持續(xù)去勢率,，即從第29天到48周接受試驗治療期間，睪酮抑制水平低于50ng/dL的患者比例,。關鍵的次要終點包括在第4,、第15天達到睪酮去勢水平（＜50ng/dL）的患者比例，第15天達到睪酮深度去勢水平（＜20ng/dL）的患者比例,，確認的前列腺特異性抗原反應率（第15天時PSA水平較基線降低＞50%）,，以及第24周時達到卵泡刺激素平均水平的患者比例。

可分析的930例患者,，622例接受Relugolix,，308例接受亮丙瑞林,。主要終點從第29天到48周持續(xù)維持去勢水平（睪酮水平＜50ng/mL）：Relugolix組為96.7% （95%CI：94.9～97.9），而亮丙瑞林組為88.8% （95%CI：84.6～91.8）,。差異7.9%（95%CI：4.1～11.8）,，Relugolix相比于亮丙瑞林具有優(yōu)勢（P＜0.001）。 

圖1. 療效評價

次要終點也顯示Relugolix優(yōu)于亮丙瑞林（P＜0.001）：第4天達到睪酮去勢水平Relugolix組vs亮丙瑞林組分別為56.0%vs0%,；第15天分別為98.7%vs12.0%,；第15天兩組達到睪酮深度去勢水平分別為78.4%vs1.0%。Relugolix組和亮丙瑞林組確認的第15天前列腺特異性抗原反應率分別為：79.4%vs19.8%,；第24周卵泡刺激素水平：Relugolix組為1.72U/L,，亮丙瑞林組為5.95U/L。

表1. 關鍵次要終點療效

184例隨訪治療后恢復的患者中,，治療終止90天后,，Relugolix組平均睪酮水平為288.4 ng/dL，亮丙瑞林組平均睪酮水平為58.6 ng/dL,。血管不良事件發(fā)生率: Relugolix組為2.9%,，亮丙瑞林組為6.2% （HR=0.46；95%CI：0.24～0.88）,。

表2.不良反應事件

在這項關于晚期前列腺癌的HERO研究中,，對比亮丙瑞林，Relugolix能夠快速,、持續(xù)地抑制睪酮水平,，并且可以降低54%的主要心血管副作用風險。