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中國吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心的研究人員Nawen Du, Feifei Guo等2021年8月在Cancers (Basel).發(fā)表了題為NK Cell Therapy: A Rising Star in Cancer Treatment的研究報(bào)告指出：NK 細(xì)胞療法：癌癥治療的新星。 研究報(bào)告指出,，這是一種稱為免疫療法的癌癥治療方法已在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域流行起來,。在這種情況下，免疫細(xì)胞被增強(qiáng)以有效對抗癌癥,。自然殺傷（NK）細(xì)胞是一種在免疫療法中具有顯著應(yīng)用潛力的免疫細(xì)胞,。研究證明癌組織中 NK 細(xì)胞的數(shù)量低于正常水平，這有助于癌細(xì)胞的生長。此外,，NK細(xì)胞的免疫功能會受到損害,，從而干擾抗癌免疫。正在進(jìn)行許多研究,，以制定基于增加 NK 細(xì)胞數(shù)量和增強(qiáng)其活性的癌癥治療策略,。 關(guān)注公眾號，了解更多行業(yè)信息 在過去的十年中,，癌癥免疫療法經(jīng)歷了復(fù)興,，尤其是免疫檢查點(diǎn)阻斷和嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞療法的成功。盡管已經(jīng)觀察到持久的臨床緩解,，但只有少數(shù)患者受益,，副作用仍然是一個問題。 自然殺傷 (NK) 細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分,。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了 NK 細(xì)胞與癌癥發(fā)展之間的密切關(guān)系,。NK細(xì)胞細(xì)胞毒性較低的個體更容易患癌癥。此外,，具有較高激活受體表達(dá)和較高 NK 細(xì)胞細(xì)胞毒性的個體患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)降低,，預(yù)后更佳。這些事實(shí)強(qiáng)調(diào)了 NK 細(xì)胞在癌癥免疫監(jiān)視中的重要作用,。 與其他免疫療法相比,，NK細(xì)胞療法有其優(yōu)勢。憑借其主要組織相容性復(fù)合物 (MHC)-抗原刺激獨(dú)立的細(xì)胞毒性,、更好的安全性和“現(xiàn)成”制造的高可行性,，NK 細(xì)胞顯示出治療癌癥的巨大潛力。 然而,，癌癥患者體內(nèi)NK細(xì)胞的數(shù)量和活性普遍受到抑制,，NK細(xì)胞的功能受到癌癥微環(huán)境中一系列抑制因素的影響；因此，專注于恢復(fù) NK 細(xì)胞效應(yīng)功能的策略正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究,。 除了將 NK 細(xì)胞輸注作為單一療法外,，還探索和證明了根據(jù)該過程各個方面的各種優(yōu)化方法，包括 NK 細(xì)胞的來源,、擴(kuò)增,、持久性、靶向性和細(xì)胞毒性,。 此外,，NK細(xì)胞輸注與其他化合物，包括細(xì)胞因子和抗體相結(jié)合,，顯示出更好,、更安全的治療效果。因此,，該研究報(bào)告就NK細(xì)胞在癌癥治療中的作用機(jī)制以及NK細(xì)胞治療在臨床實(shí)踐中的現(xiàn)狀進(jìn)行了探討,。 NK 細(xì)胞生物學(xué)和功能 人 NK 細(xì)胞來源于骨髓中的 CD34+ 造血干細(xì)胞，廣泛分布于淋巴和非淋巴組織,，如血液,、肝臟、子宮和脾臟,。 對 NK 細(xì)胞特性和表型的分析表明,，具有不同成熟階段和解剖位置的 NK 細(xì)胞群存在功能異質(zhì)性。不同成熟階段和功能特征的 NK 細(xì)胞通過受體的表達(dá)來區(qū)分,。CD56 是 NK 細(xì)胞上表達(dá)的重要標(biāo)志物,，提供了 NK 細(xì)胞的功能分類。 人 NK 細(xì)胞可分為 CD56bright 和 CD56dim 亞群,，這兩個亞群都參與抗癌免疫,，具有不同的功能作用，如下所述,。大多數(shù)未成熟 NK 細(xì)胞主要轉(zhuǎn)變?yōu)榇我?CD56bright 細(xì)胞群（約 5%）,，然后下調(diào) CD56 表達(dá)并轉(zhuǎn)化為主要的 CD56dim 細(xì)胞群（>90%），開始表達(dá) CD16（FcγRIII）并獲得強(qiáng)大的細(xì)胞毒性,。幼稚 CD56bright NK 細(xì)胞主要存在于扁桃體,、脾臟和淋巴結(jié)中，組織駐留 NK 細(xì)胞主要是 CD56bright,。 作為先天免疫系統(tǒng)的介質(zhì),，NK細(xì)胞具有兩個主要功能：細(xì)胞毒作用和免疫調(diào)節(jié)。在沒有預(yù)激活的情況下,，NK細(xì)胞可以通過釋放穿孔素和顆粒酶來識別和殺死異常細(xì)胞,。 此外,，殺傷激活受體 (KAR) 刺激 NK 細(xì)胞可誘導(dǎo)死亡配體的表達(dá)和釋放，包括腫瘤壞死因子-α (TNFα),、Fas 配體 (FasL) 和 TNF 相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體 (TRAIL) ,，觸發(fā)凋亡途徑。 作為調(diào)節(jié)細(xì)胞,，NK 細(xì)胞分泌一組細(xì)胞因子和趨化因子,，包括干擾素-γ (IFN-γ)、白細(xì)胞介素 (IL)-10,、CCL3,、CCL4、CCL5 和淋巴細(xì)胞趨化素,，它們可以連接先天免疫和適應(yīng)性免疫,。 NK 細(xì)胞活性由 NK 細(xì)胞上表達(dá)的受體精確調(diào)節(jié)。正信號激活受體和負(fù)信號抑制受體共同介導(dǎo) NK 細(xì)胞與靶細(xì)胞相遇的結(jié)果,。許多 NK 細(xì)胞抑制受體對 MHC I 類分子具有特異性,，這些分子幾乎在每個健康細(xì)胞中都表達(dá)，但在感染細(xì)胞或癌細(xì)胞中不存在,。通過識別自身分子,，MHC-I，NK 細(xì)胞使用它們的抑制性受體,、殺傷性免疫球蛋白樣受體 (KIR)（人）/Ly49（小鼠）來檢測“丟失的自我”。另一種抑制性受體 CD94-NKG2A 異二聚體在人和小鼠物種中均有表達(dá),。 NKG2A 在細(xì)胞質(zhì)尾部具有基于免疫受體酪氨酸的抑制基序,，在與非經(jīng)典人類白細(xì)胞抗原 (HLA) I 類分子 HLA-E 結(jié)合后觸發(fā)抑制信號，該分子通常由所有細(xì)胞表達(dá),。 此外,，抑制性白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體-1 (LIR-1) 也在與 HLA-G 結(jié)合的 NK 細(xì)胞上表達(dá)，在識別 HLA I 類分子方面補(bǔ)充了 KIR 和 CD94/NKG2A ,。其他抑制性受體包括 TIGIT,、CD96、LAG3 和 PD-1,，對于維持 NK 細(xì)胞的自我耐受性至關(guān)重要,。然而，這些受體隨著癌癥進(jìn)展而上調(diào),，導(dǎo)致 NK 細(xì)胞耗盡狀態(tài),。這些“檢查點(diǎn)”是癌癥免疫治療中的藥物靶點(diǎn)。 NK 細(xì)胞對于防御致癌作用至關(guān)重要 在接受同種異體干細(xì)胞移植的白血病患者中,，NK 細(xì)胞是第一個在 T 細(xì)胞發(fā)揮其功能之前出現(xiàn)并發(fā)生反應(yīng)的淋巴細(xì)胞,。 此外，具有較高 NK 細(xì)胞細(xì)胞毒性水平的個體癌癥發(fā)病率較低，證明了 NK 細(xì)胞的強(qiáng)大免疫監(jiān)視能力,。CD56dim 亞群構(gòu)成循環(huán)（血液,、肺和脾臟）中的大多數(shù) NK 細(xì)胞，具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性和對癌細(xì)胞刺激的更高反應(yīng)性,。盡管它們的豐度相對較低,，但 CD56bright NK 細(xì)胞在響應(yīng) IL-12、IL-15 和 IL-18 的刺激時(shí)具有很強(qiáng)的細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生能力,。 此外,，通過產(chǎn)生 IFN-γ 和趨化因子，NK 細(xì)胞促進(jìn)樹突狀細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞和 T 細(xì)胞的成熟和活化,，從而發(fā)揮其抗癌功能。這種免疫調(diào)節(jié)特性證明了 NK 細(xì)胞在對致癌作用的早期免疫反應(yīng)中的重要作用（圖 1）,。
循環(huán) NK 細(xì)胞被淋巴細(xì)胞分泌的趨化因子招募到致癌部位,，而效應(yīng)器功能由表面受體傳遞的信號不平衡觸發(fā)。NK 細(xì)胞激活受體的配體通常在正常細(xì)胞上表達(dá)不佳,。然而,，在癌細(xì)胞中，異常的細(xì)胞增殖會導(dǎo)致 DNA 復(fù)制應(yīng)激和基因組不穩(wěn)定性,，最終誘導(dǎo)應(yīng)激細(xì)胞中 NKG2D 和 DNAM-1 配體的表達(dá),。 NK 細(xì)胞上激活受體 NKG2D 和 DNAM-1 的表達(dá)也調(diào)節(jié)其在急性髓性白血病 (AML)、骨髓增生異常綜合征,、多發(fā)性骨髓瘤和卵巢癌患者中的裂解能力,。 此外，響應(yīng) CD16 識別觸發(fā) ADCC,。IgG-Fc 受體的不同同種異型觸發(fā) NK 細(xì)胞介導(dǎo)的 ADCC 的不同活性,，這可以預(yù)測臨床試驗(yàn)的結(jié)果。增強(qiáng) NK 細(xì)胞介導(dǎo)的 ADCC 的策略,，包括 Fc 片段修飾或抗體工程,，正在作為治療選擇進(jìn)行研究。還正在探索預(yù)防 CD16 脫落或與靶向 NK 細(xì)胞中共同受體的藥物聯(lián)合使用,。 此外,，癌細(xì)胞失去或下調(diào) MHC I 分子的表達(dá)以逃避 CD8+ T 細(xì)胞的識別，這將打破 NK 細(xì)胞的抑制狀態(tài),，從而觸發(fā)其效應(yīng)功能,。NK 細(xì)胞快速合成穿孔素和顆粒酶并將其釋放到突觸間隙中，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡,，而死亡配體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡則發(fā)生較晚,。 在幾項(xiàng)試驗(yàn)中,，同種異體 NK 細(xì)胞介導(dǎo)血液癌細(xì)胞的裂解，這與基于 KIR 配體錯配的更好結(jié)果相關(guān),。此外,，NKG2A 和 LIR-1 的雙重阻斷可提高 KIR-NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性，并導(dǎo)致 AML 或急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的顯著殺傷,；因此,，癌細(xì)胞裂解需要消除對 NK 細(xì)胞的抑制作用。 NK 細(xì)胞在抗癌過程中是必不可少的,，盡管它們在腫瘤微環(huán)境 (TME) 中具有較差的浸潤性和較低的細(xì)胞毒性能力,。由于癌癥的發(fā)生和發(fā)展與NK細(xì)胞的功能障礙有關(guān)，因此增強(qiáng)NK細(xì)胞的功能是抗癌免疫的必要條件,。 NK細(xì)胞療法 自體 NK 細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是一種可行的方法,，因?yàn)?NK 細(xì)胞來源方便，不需要免疫抑制,，并且移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)低,。然而，外周血中循環(huán) NK 細(xì)胞數(shù)量的增加未能產(chǎn)生預(yù)期的治療反應(yīng),，這可能是由于自身 HLA 分子的抑制,。此外，與同種異體 NK 細(xì)胞相比,，自體 NK 細(xì)胞通常來自經(jīng)過大量預(yù)處理的患者,，其擴(kuò)增效率和細(xì)胞毒性有限。因此,，這些限制限制了自體 NK 細(xì)胞輸注的持續(xù)探索,。 在同種異體 NK 細(xì)胞輸注治療中，供體 NK 細(xì)胞上表達(dá)的抑制性 KIR 與受體的 HLA 配體之間的不匹配會引發(fā) NK 細(xì)胞的同種異體反應(yīng)性,。為了避免受體對同種異體 NK 細(xì)胞的免疫排斥，在過繼轉(zhuǎn)移之前需要進(jìn)行非清髓性化療,。研究表明,，AML 患者在大劑量環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱輸注半相合 NK 細(xì)胞后可達(dá)到完全緩解。值得注意的是,，淋巴清除調(diào)理治療有助于顯著增加內(nèi)源性 IL-15 水平,，這對于供體 NK 細(xì)胞的擴(kuò)增和持久性至關(guān)重要。 總體而言,，已經(jīng)探索了各種增強(qiáng) NK 細(xì)胞輸注活性的策略,。 NK細(xì)胞作為重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，在癌癥免疫監(jiān)測中發(fā)揮著重要作用,。然而,，在癌癥進(jìn)展過程中,，NK細(xì)胞的功能和特征會受損或發(fā)生轉(zhuǎn)變。由于多種免疫抑制因子,，尤其是 TGFβ,，NK 細(xì)胞在 TME 中的功能受到抑制。因此,，越來越多的研究通過細(xì)胞因子和阻斷抗體來增強(qiáng) NK 細(xì)胞的抗癌功能,。技術(shù)限制阻礙了 NK 細(xì)胞療法的發(fā)展。然而,，技術(shù)進(jìn)步促進(jìn)了 NK 細(xì)胞的產(chǎn)生,、擴(kuò)增和離體基因改造，從而增強(qiáng)了 NK 細(xì)胞治療的抗癌特性,。NK細(xì)胞療法單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物的治療效果已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中得到廣泛證實(shí),，進(jìn)一步的臨床前研究正在進(jìn)行中。因此,，有理由相信 NK 細(xì)胞療法可能是一種有前途的癌癥治療選擇,。 更多有趣話題： |
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