 濾泡性淋巴瘤家族包括濾泡性淋巴瘤,、原位濾泡性B細(xì)胞腫瘤（ISFN）,、兒科型FL型和十二指腸型FL。WHO-HAEM5對(duì)后三種實(shí)體沒(méi)有重大更新,。相比之下,，濾泡性淋巴瘤實(shí)體經(jīng)歷了重大修改。絕大多數(shù)FL（85%）至少部分具有濾泡生長(zhǎng)模式,，由中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞組成,，攜帶與IGH::BCL2融合相關(guān)的t（14；18）（q32,；q21）易位,；這些稱(chēng)為經(jīng)典型FL（cFL），以區(qū)分兩個(gè)相關(guān)亞型/群：濾泡性大B細(xì)胞淋巴瘤（FLBL）和FL伴罕見(jiàn)特征（uFL）,。 WHO-HAEM5認(rèn)為,，FL分級(jí)僅與cFL有關(guān)，因此不再?gòu)?qiáng)制要求FL分級(jí),。這個(gè)決定基于文獻(xiàn)的廣泛討論和評(píng)估,，文獻(xiàn)圍繞著分級(jí)的可重復(fù)性及其在現(xiàn)代治療時(shí)代對(duì)個(gè)別患者的可疑臨床意義進(jìn)行討論和評(píng)估?？芍貜?fù)性差可能由多種原因造成,，包括取樣（完全淋巴結(jié)切除與粗針活檢）、中心母細(xì)胞的定義和識(shí)別以及計(jì)數(shù)方法,。由于FL的分級(jí)是基于每個(gè)高倍視野（HPF）的中心母細(xì)胞計(jì)數(shù),，因此挑戰(zhàn)之一是使用40倍顯微鏡物鏡（放大400倍）對(duì)HPF缺乏一致的定義，即使在相同的放大率下,，顯微視野的大小多年來(lái)也發(fā)生了變化[94],。對(duì)于中心母細(xì)胞的形態(tài)譜缺乏共識(shí)，使用傳統(tǒng)的計(jì)數(shù)方法會(huì)對(duì)重復(fù)性產(chǎn)生進(jìn)一步的負(fù)面影響[95],。1級(jí),、2級(jí)和3A級(jí)FL患者的臨床結(jié)果似乎沒(méi)有顯著差異,。目前，在世界許多地區(qū),，患者在臨床試驗(yàn)內(nèi)外都采用類(lèi)似的方案進(jìn)行治療[96–99],。雖然已經(jīng)嘗試通過(guò)數(shù)字切片用或使用免疫組織化學(xué)支持?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)提高重復(fù)性，但這些方法尚未與患者結(jié)果進(jìn)行比較,。因此,，將其納入WHO-HAEM5[100–102]被認(rèn)為為時(shí)過(guò)早。綜上所述,，由于組織病理學(xué)和臨床原因,，及時(shí)將FL分級(jí)改為cFL亞型的可選項(xiàng)。 罕見(jiàn)的cFL 3A級(jí)病例可能表現(xiàn)為局灶的或廣泛的彌漫生長(zhǎng)模式,。在WHO-HAEM4R中,，對(duì)此類(lèi)病例的建議診斷是“DLBCL伴濾泡性淋巴瘤”，盡管通常不存在大片大細(xì)胞,。目前,，尚不確定此類(lèi)病例最好歸入cFL還是DLBCL[103]，因此,，個(gè)別患者的治療決定不應(yīng)當(dāng)只是根據(jù)病理信息,，而是應(yīng)當(dāng)多學(xué)科會(huì)診，并等待研究確定更客觀的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)預(yù)測(cè)臨床病程,。FLBL亞型在很大程度上等于WHO-HAEM4R FL 3B級(jí),，為了在整個(gè)分類(lèi)過(guò)程中保持一致，對(duì)其進(jìn)行了重命名,。 新引入的uFL亞型又包括兩個(gè)子類(lèi),，并與cFL顯著不同：一個(gè)具有“母細(xì)胞樣”或“大中心細(xì)胞”變異型細(xì)胞學(xué)特征，另一個(gè)主要為彌漫生長(zhǎng)模式[104,105],。前一個(gè)FL更頻繁地表現(xiàn)出變異型免疫表型和基因型特征,，生存情況可能較差[106]。這種FL需要區(qū)分大B細(xì)胞淋巴瘤伴IRF4重排[107],。后一個(gè)FL常表現(xiàn)為腹股溝區(qū)的一個(gè)大腫瘤，常伴有CD23表達(dá),、IGH::BCL2融合缺失[108]和頻繁的STAT6突變以及1p36缺失或TNFRSF14突變[104,109],。將此類(lèi)病例與cFL分開(kāi)，將有助于闡明疾病生物學(xué)的研究,，從而在未來(lái)的分類(lèi)中有更好的定義,。 2.2.6 套細(xì)胞淋巴瘤：改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)分層WHO-HAEM5將套細(xì)胞腫瘤分為三章。原位套細(xì)胞腫瘤（ISMCN）罕見(jiàn),，通常是偶然發(fā)現(xiàn),。它代表了攜帶IG::CCND1融合并導(dǎo)致cyclin D1過(guò)度表達(dá)的B細(xì)胞在淋巴濾泡套區(qū)的定殖（克隆化）[110],。 與t（11；14）（q13,；q32）相關(guān)的IGH::CCND1融合是套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的遺傳標(biāo)志,，存在于≥95%的病例（即，cyclin D1陽(yáng)性MCL亞型）[111,112],。偶爾,，IGK或IGL作為CCND1易位伙伴[113]。在偶爾出現(xiàn)的強(qiáng)表達(dá)cyclin D1蛋白但FISH未顯示CCND1重排的MCL病例中,，基因組研究揭示了IGK或IGL增強(qiáng)子與CCND1的隱性重排[114–116],。在少數(shù)cyclin D1陰性和CCND1重排陰性的MCL病例中（即，cyclin D1陰性MCL亞型）,，確定了CCND2,、CCND3或CCNE作為細(xì)胞周期失調(diào)的替代機(jī)制[117]。近年來(lái),，由于治療方法的改進(jìn),，MCL患者的中位總生存期顯著提高。因此,，預(yù)后亞組的確定變得高度相關(guān),。廣泛可用且最成熟的高危MCL生物標(biāo)志物包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)（多形性或母細(xì)胞樣外觀）、高Ki67增殖指數(shù),、p53表達(dá)和TP53突變[118-119],。 非淋巴結(jié)MCL（nnMCL）的特點(diǎn)是累及血液、骨髓和脾,，很少或沒(méi)有淋巴結(jié)病變,，主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀，與MCL相比,，臨床結(jié)局更好,。在生物學(xué)上，nnMCL與MCL的不同之處在于：（i）缺乏SOX11表達(dá)[120-121],，低Ki67指數(shù),，CD5失表達(dá)頻繁[122]；（ii）IGHV基因片段的使用差異與IGHV1-8基因的偏差使用[122]加上較高的體細(xì)胞超突變負(fù)荷[121,123,124],；（iii）基因改變更少,，基因組復(fù)雜性更少見(jiàn)[120-125]。 2.2.7 高級(jí)別轉(zhuǎn)化的重大進(jìn)展WHO-HAEM5首次包括一個(gè)章節(jié),，描述惰性B細(xì)胞淋巴瘤的高級(jí)別轉(zhuǎn)化,，并總結(jié)了已知基因和驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)生率。 2.2.8 大B細(xì)胞淋巴瘤：新名稱(chēng)和新傘大B細(xì)胞淋巴瘤家族包括多種腫瘤,。雖然這些細(xì)胞通常由中等大小到大細(xì)胞組成,，具有圓形到卵圓形核和空泡狀染色質(zhì),，但中等大小和母細(xì)胞樣細(xì)胞的病例也可能符合該家族的標(biāo)準(zhǔn)。這些需要從形態(tài)學(xué)相似的實(shí)體中進(jìn)行描述,，如：套細(xì)胞淋巴瘤和淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤的母細(xì)胞樣變異型,。 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非特指（DLBCL-NOS）是最常見(jiàn)的實(shí)體,，定義為上述大細(xì)胞形態(tài),、成熟B細(xì)胞表型和缺乏定義特定大B細(xì)胞淋巴瘤實(shí)體的標(biāo)準(zhǔn)。包含在DLBCL-NOS內(nèi)的淋巴瘤在形態(tài)學(xué)和分子特征方面都具有異質(zhì)性,。由于大多數(shù)DLBCL-NOS在很大程度上涵蓋了在生發(fā)中心（GC）中活躍的分化和成熟機(jī)制,，WHO-HAEM4R先前定義的兩個(gè)主要亞型繼續(xù)得到認(rèn)可。生發(fā)中心B細(xì)胞樣（GCB）亞型具有與GC細(xì)胞起源（COO）相關(guān)的基因表達(dá)譜（GEP）,，并且由于t（14,；18）（q32；q21）和有助于GC發(fā)育,、GC暗區(qū)和亮區(qū)轉(zhuǎn)換以及微環(huán)境相互作用的基因突變,，如EZH2、GNA13,、MEF2B,、KMT2D、TNFRSF14,、B2M和CREBBP,，導(dǎo)致豐富的IGH::BCL2融合?；罨?/span>B細(xì)胞樣（ABC）亞型來(lái)自離開(kāi)GC或GC后起源的細(xì)胞,，具有GC后或早期漿母細(xì)胞表型。其特征是依賴BCR信號(hào)和NFκB活性,，大多數(shù)GC標(biāo)記物為陰性,，并表達(dá)IRF4/MUM1[127]。它富含BCR途徑突變,，如MYD88（主要是p.L265P）,、CD79B和PIM1，以及阻止B細(xì)胞分化程序的遺傳變化,，如BCL6重排和PRDM1/BLIMP1突變/缺失[126],。建議繼續(xù)進(jìn)行GCB/ABC（GCB/非GCB）區(qū)分，盡管在臨床試驗(yàn)之外,，COO分層的臨床影響相對(duì)有限。雖然IHC流程顯然不識(shí)別“未分類(lèi)”GEP類(lèi)別,，并且與GEP存在一致性問(wèn)題,，但它們?cè)谌粘?shí)踐中被廣泛使用,。下一代測(cè)序研究的最新數(shù)據(jù)表明了DLBCL的異質(zhì)性分子特征，NOS具有約150個(gè)遺傳驅(qū)動(dòng)因素,，這些驅(qū)動(dòng)因素在DLBCL中重現(xiàn)突變,，平均每個(gè)患者約有8%的這些基因發(fā)生突變[128]。有趣的是,，盡管使用了各種測(cè)序方法和聚類(lèi)算法,，但用于DLBCL-NOS亞分類(lèi)的遺傳圖譜具有廣泛的一致性，這表明可以通過(guò)突變分析捕獲潛在的疾病生物學(xué),。一些基因組的突變譜與FL或MZL的突變譜部分重疊,，這表明要么是這些低級(jí)別淋巴瘤的轉(zhuǎn)化，要么是其早期發(fā)病的共同途徑,。然而,，到目前為止，所提議的基因突變簇集和遺傳驅(qū)動(dòng)因素的意義尚未建立統(tǒng)一的概念,，因此目前無(wú)法定義DLBCL-NOS的統(tǒng)一遺傳框架,。此外，這些基因簇集對(duì)結(jié)果的影響以及作為靶向治療方法基礎(chǔ)的影響目前尚不清楚,，正在等待臨床試驗(yàn)的證據(jù),。因此，在WHO-HAEM5中引入此類(lèi)分子分類(lèi)被認(rèn)為為時(shí)過(guò)早,。 除DLBCL-NOS外,，WHO-HAEM5認(rèn)可17種特定實(shí)體為“大B細(xì)胞淋巴瘤”（表1和圖3）。與WHO-HAEM4R相比,，大多數(shù)這些實(shí)體的生物學(xué)概念和診斷策略基本保持不變,。然而，出于一致性的原因,，一些實(shí)體的名稱(chēng)已經(jīng)修改,，從“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤”改為“大B細(xì)胞淋巴瘤”，承認(rèn)在一些實(shí)體中彌漫生長(zhǎng)模式或者不明顯/不存在,，或者無(wú)法評(píng)估（如：纖維素相關(guān)大B細(xì)胞淋巴瘤,，或液體超載相關(guān)大B細(xì)胞淋巴瘤）。 圖3 WHO-HAEM4R和WHO-HAEM5中命名和定義的大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）實(shí)體之間的關(guān)系總結(jié),。
*“罕見(jiàn)B細(xì)胞淋巴瘤”是指那些符合特定臨床病理實(shí)體定義的淋巴瘤,，同時(shí)伴有MYC和BCL2重排。如：液體超載相關(guān)大B細(xì)胞淋巴瘤和罕見(jiàn)濾泡性淋巴瘤,。（R重排,，G種系構(gòu)型）  WHO-HAEM4R中，“高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤伴MYC和BCL2和/或BCL6雙重排”這個(gè)實(shí)體已在概念上重新定義和分配。認(rèn)識(shí)到其形態(tài)多樣,，但均具有暗區(qū)生物學(xué)特征和基因表達(dá)特征，WHO-HAEM5將“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤/高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤伴MYC和BCL2重排（DLBCL/HGBL-MYC/BCL2）”這個(gè)實(shí)體重新命名,，以包含由大細(xì)胞或中間細(xì)胞或母細(xì)胞樣細(xì)胞組成的,、由MYC和BCL2雙重排定義的腫瘤（圖4）。因此,，在確定遺傳構(gòu)成后,，可以維持腫瘤的初始形態(tài)分類(lèi)。這群病例形成了一個(gè)均質(zhì)性實(shí)體,，具有唯一的GC基因表達(dá)譜,，與FL和分子GC樣DLBCL亞群有密切的致病關(guān)系[129–132]。此外,，與DLBCL/HGBL-MYC/BCL2相關(guān)的基因表達(dá)特征（MHG,，DHITsig）[130133]與Burkitt淋巴瘤（BL）顯著重疊。相反,，具有MYC和BCL6雙重排的淋巴腫瘤表現(xiàn)出更為多樣的譜系[129],，具有可變的基因表達(dá)譜和突變譜，與DLBCL/HGBL-MYC/BCL2明顯不同,。因此,，這些病例被排除在DLBCL/HGBL-MYC/BCL2實(shí)體之外，現(xiàn)在根據(jù)其細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征被分類(lèi)為DLBCL-NOS或HGBL-NOS亞型（圖4）,。
圖4根據(jù)MYC,、BCL2和BCL6重排以及復(fù)雜的11q獲得/缺失模式對(duì)WHO-HAEM5中侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤進(jìn)行分類(lèi)的流程。（R重排,，G種系構(gòu)型）表4 免疫特權(quán)部位原發(fā)性大B細(xì)胞淋巴瘤的特征,。
高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤伴11q畸變（HGBL-11q） 高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤伴11q畸變（HGBL-11q），以前在WHO-HAEM4R中稱(chēng)為伯基特樣淋巴瘤（BL）伴11q畸變,，是一種侵襲性MYC重排陰性成熟B細(xì)胞淋巴瘤,，其形態(tài)類(lèi)似于BL或具有中間/母細(xì)胞樣外觀、免疫表型（CD10+,、BCL6+,、BCL2-），和/或基因表達(dá)譜（GEP）類(lèi)似于BL,，以及特征染色體11q獲得/缺失模式,。與著絲粒獲得相比，11q24qter中的缺失對(duì)該實(shí)體更具特異性,，但很少可能被拷貝數(shù)中性雜合性缺失所替代,。最近的研究也證實(shí)，除了基因組失衡模式外，突變譜不同于BL,，更類(lèi)似于GCB型DLBCL,。值得注意的是，影響ID3-TCF3復(fù)合物（BL的分子標(biāo)志之一）的基因組改變即使在HGBL-11q中也很少見(jiàn)[134,135],。因此，具有BL樣外觀且缺乏MYC重排的B細(xì)胞淋巴瘤病例應(yīng)測(cè)試11q獲得/缺失模式[136]（圖4）,。應(yīng)該注意的是,，由特定的11q獲得/缺失模式定義的HGBL-11q的形態(tài)譜比DLBCL/HGBL-MYC/BCL2的形態(tài)譜更受限制。 免疫特權(quán)部位(或免疫豁免部位)的大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL） 免疫特權(quán)部位(或免疫豁免部位)的大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）是WHO-HAEM5新引入的一個(gè)總括術(shù)語(yǔ),，用于確認(rèn)一組侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的共同生物學(xué)特征,，這些淋巴瘤是作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、視網(wǎng)膜和免疫功能正?；颊卟G丸的原發(fā)腫瘤而出現(xiàn)的,。這個(gè)新的實(shí)體現(xiàn)在將以前的CNS原發(fā)性DLBCL實(shí)體與以前包含在DLBCL、NOS中的視網(wǎng)膜和睪丸的DLBCL結(jié)合起來(lái),。它們出現(xiàn)在由各自的解剖結(jié)構(gòu)（例如血腦屏障,、血視網(wǎng)膜屏障和血睪丸屏障）以及各自原發(fā)部位內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)創(chuàng)建的“免疫避難所”中，并共享免疫表型和分子特征[137-139]（表4）,。關(guān)于這組腫瘤的信息正在迅速積累：似乎一些發(fā)生在其他不同部位（如乳腺和皮膚）的淋巴瘤具有一些相同的特征,，因此，這組“免疫特權(quán)淋巴瘤”可能會(huì)在未來(lái)的分類(lèi)中擴(kuò)大,。 液體超載相關(guān)大B細(xì)胞淋巴瘤 液體超載相關(guān)大B細(xì)胞淋巴瘤是WHO-HAEM5對(duì)大B細(xì)胞淋巴瘤列表的新增,，與原發(fā)性滲液性淋巴瘤（PEL）不同。第5版胸部腫瘤WHO分類(lèi)中已簡(jiǎn)要提及該實(shí)體,，稱(chēng)為“PEL樣淋巴瘤”或“HHV8無(wú)關(guān)PEL樣淋巴瘤”[140],。患者通常是成年人,，主要是老年人,，沒(méi)有潛在免疫缺陷，僅累及體腔,，最常見(jiàn)的是胸膜腔[141-143],。他們常有導(dǎo)致液體超載的潛在疾病，如慢性心力衰竭,、腎功能衰竭,、蛋白缺失性腸病或肝功能衰竭/肝硬化。腫瘤性大細(xì)胞表現(xiàn)為成熟的B細(xì)胞而非漿細(xì)胞免疫表型,。KSHV/HHV8呈陰性,，而EBV在13-30%的病例中呈陽(yáng)性，并且基因組狀況與PEL明顯不同[141,142]。預(yù)后似乎相當(dāng)良好,，這是區(qū)別于PEL的另一個(gè)原因,。 縱隔灰區(qū)淋巴瘤（MGZL） 縱隔灰區(qū)淋巴瘤（MGZL）是一種以原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBL）和典型霍奇金淋巴瘤（CHL），尤其是結(jié)節(jié)硬化性CHL（NSCHL）為特征的重疊性B細(xì)胞淋巴瘤,。該實(shí)體取代了WHO-HAEM4R中的術(shù)語(yǔ)“B細(xì)胞淋巴瘤,，未分類(lèi)，特征介于DLBCL和CHL之間”,，考慮到具有這些特征的淋巴瘤為縱隔所特有,，并且是單個(gè)生物組的一部分，具有從CHL到PMBL的形態(tài)學(xué)和免疫表型譜,，MGZL跨越兩者,。目前的證據(jù)表明，具有類(lèi)似MGZL的形態(tài)學(xué)和免疫表型特征,，但發(fā)生在縱隔之外且不涉及縱隔的病例,，具有不同的基因表達(dá)譜和DNA改變[143]。因此,，這些病例最好歸類(lèi)為DLBCL-NOS,。 高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤NOS（HGBL-NOS） 高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤NOS（HGBL-NOS）代表由中等大小或母細(xì)胞樣細(xì)胞組成的侵襲性成熟B細(xì)胞淋巴瘤，不符合其他定義明確的實(shí)體,?；?/span>NGS的突變譜和基因表達(dá)特征分析表明，HGBL-NOS是一個(gè)異質(zhì)性類(lèi)別,，也包括具有MYD88,、CD79B或TBL1XR1突變的活化B細(xì)胞淋巴瘤。最常見(jiàn)的突變見(jiàn)于KMT2D（43%）和TP53（30%）,。根據(jù)GEP,，大多數(shù)HGBL-NOS病例被歸為“未分類(lèi)”亞群，其余病例則被可變地歸為其他亞群[144],。有趣的是,，基因表達(dá)譜顯示，54%的HGBL-NOS具有LBCL/HGBL和MYC/BCL2的“雙打擊”特征（DHITsig）,，盡管這些基因缺乏重排[144],。 未完待續(xù) |
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